Vaccins oraux contre le choléra

La septième pandémie actuelle de choléra, causée par le sérogroupe O, biotype El Tor, concerne désormais presque tout le monde en développement. L’épidémiologie dynamique du choléra en cours, impliquant l’évolution de nouvelles souches, des épidémies prolongées et plus fréquentes, une résistance accrue aux antimicrobiens et Le rôle du changement climatique sur le fardeau mondial a ramené le choléra au premier plan des discussions mondiales sur la santé publique L’amélioration de l’eau et de l’assainissement devrait rester le pilier des efforts de prévention du choléra, mais les améliorations majeures constituent un objectif lointain pour une grande partie du choléra. monde en voie de développement L’avènement de vaccins oraux sûrs et efficaces de nouvelle génération contre le choléra a suscité un regain d’intérêt pour l’utilisation des vaccins comme outil de lutte contre le choléra

Le choléra reste un important défi sanitaire mondial, en particulier dans les pays pauvres en Asie et en Afrique. Cette maladie diarrhéique à déshydratation rapide, causée par les sérogroupes O et O de la bactérie Vibrio cholerae, est principalement transmise par l’eau ou la nourriture contaminée. , avec des taux de létalité supérieurs à% sans traitement approprié, mais avec une réduction à <% réhydratation appropriée Des vaccins modernes contre le choléra sont délivrés sous licence Cet article passe en revue les vaccins anticholériques oraux actuellement disponibles, ainsi que les vaccins candidats qui sont dans le pipeline

ÉPIDÉMIOLOGIE ET ​​TENDANCES RÉCENTES

Il existe plus de V sérogroupes cholériques, classés par l’antigène O Parmi ceux-ci, O cause plus de% des cas de choléra dans le monde, avec un faible pourcentage de cas en Asie dus à O Pathogènes V cholerae qui peuvent tous deux être classés en serotypes-Ogawa et Inaba en raison de nouvelles souches variantes d’El Tor, exprimant une toxine similaire à celle produite par les souches de biotypes classiques, ont récemment émergé en Afrique et en Asie et semblent être plus sévères. augmentation de la prévalence de la résistance aux antibiotiques a été notée, ce qui complique la prise en charge clinique Dans, OMS, OMS, cas et décès dans les pays:% des cas et% de tous les décès ont été signalés en Afrique seule – signalement du choléra, en particulier en Asie, ~ millions de cas et, selon les estimations, des décès sont dus au choléra chaque année Bien que le choléra puisse frapper n’importe quel groupe d’âge, les enfants les années d’âge sont les plus à risque dans les milieux où la maladie est endémique

Figure Vue largeTableau de téléchargementNombre de cas de choléra déclarés à l’Organisation mondiale de la Santé par année et par continent, – Utilisé avec la permission de l’Organisation mondiale de la Santé Figure Voir grandTableau de téléchargementNombre de cas de choléra déclarés à l’Organisation mondiale de la Santé par année et par continent Les épidémies de choléra peuvent être dévastatrices, comme on a pu le voir dans les camps de réfugiés de Goma au Zaïre, où des cas et des décès ont été enregistrés . La grande épidémie zimbabwéenne de / était responsable de% des cas notifiés au niveau mondial [ ] Au Cameroun, au Tchad, au Niger, au Nigéria et au Pakistan, des flambées de choléra ont été recensées, ainsi que des cas et des décès; la récente épidémie haïtienne a ajouté un nombre supplémentaire de cas et de décès en janvier , l’incidence du choléra ayant tendance à augmenter dans des températures environnementales plus chaudes, le changement climatique mondial a été suggéré comme un facteur susceptible d’accroître le fardeau mondial du choléra. temps

PATHOPHYSIOLOGIE CLINIQUE, VIRULENCE ET RÉPONSE IMMUNITAIRE

L’infection par le choléra nécessite la colonisation de l’intestin grêle par les vibrions, et la pathogénicité est principalement médiée par la toxine cholérique sous-unitaire. La sous-unité B lie les bactéries à la surface cellulaire épithéliale, stimulant une réponse immunitaire, mais n’ayant aucun effet toxique. libérée, elle stimule une cascade biochimique cellulaire provoquant une sécrétion active d’eau et d’électrolytes et conduisant à une diarrhée aqueuse pouvant entraîner une déshydratation sévère et la mort Les humains développent une réponse immunitaire systémique et locale des muqueuses suite à une provocation ou une infection aux vibrions cholériques. Bien que les sérogroupes O et O puissent tous deux induire des réponses sériques à l’antitoxine, il n’a pas été démontré que l’infection par un sérogroupe offre une protection croisée contre les autres sérogroupes . endémicité, les titres sériques d’anticorps vibriocides ont été notés pour augmenter avec l’âge et être inversement liés au risque de développer le choléra Bien que ces anticorps soient classiquement utilisés pour mesurer les réponses immunitaires aux vaccins anticholériques, ils ne sont pas susceptibles d’être des médiateurs immunitaires de la protection.

VACCINS À CHOLÉRA ORAUX

Les vaccins contre le choléra des cellules entières tués et injectables datent virtuellement de la découverte du vibrion cholérique au XIXe siècle. Ces vaccins ont perdu leur faveur dans les s parce qu’ils se sont avérés conférer de faibles niveaux d’efficacité de courte durée et avoir un effet défavorable sur la sécurité. À l’heure actuelle, l’utilisation de ces vaccins n’est pas recommandée. L’attention est transférée des vaccins parentéraux aux vaccins oraux contre le choléra en reconnaissant que l’immunité protectrice contre le choléra résulte principalement d’anticorps intestinaux locaux sécrétés par la muqueuse et que la présentation orale des antigènes est une méthode efficace. Réponses immunitaires muqueuses Comparativement aux vaccins administrés par voie parentérale, les vaccins oraux sont plus faciles à administrer, plus acceptables pour les receveurs et moins susceptibles de transmettre les infections transmissibles par le sang. Il existe de grands types de vaccins buccaux contre le choléra: vaccins vivants génétiquement atténués

VACCINS ORAUX À BASE DE CELLULES ENTIER TÉLÉCUITÉS LICENCIÉS

Vaccin entier tué de cellules avec la sous-unité B de toxine du choléra Dukoral

[Table,] Un vaccin WC tué avec vaccin contre la sous-unité B de la toxine du choléra WC-rBS, produit par Crucell / SBL Vaccins depuis et vendu comme Dukoral, se compose d’un mélange de WC tués des biotypes El Tor et classiques et les Ogawa et Inaba sérotypes de V cholerae O, avec la sous-unité B recombinante de la toxine cholérique Le vaccin est homologué pour les personnes de ≥ ans, nécessitant des doses pour les adultes et les enfants ≥ ans et des doses pour les enfants ≤ ans car la sous-unité B est structurellement altéré par l’acide gastrique, le vaccin nécessite une coadministration avec un tampon liquide Avant l’administration, de l’eau propre doit être ajoutée au tampon et mélangée avec le vaccin liquide, qui doit être gardé au froid

Tableau Vaccins vétérinaires homologués pour le traitement du choléra WC-rBS WC-seuls WC-only CVD -HgR Nom commercial Dukoral ORC-Vax Shanchol ou mORC-Vax Orochol ou Mutacol Vivant ou tué Tué Tué Tueur Vivant O classique et El Tor O classique et El -Tor; éventuellement O pas d’évaluation clinique à ce jour O classique et El-Tor; possiblement O aucune évaluation clinique à ce jour O classique et El Tor Positions administrées – jours en dehors des doses pour les enfants – ans doses administrées au moins jours d’intervalle doses administrées jours doses Durée de la protection années mois pour les enfants – ans ≥ années ≥ années ≥ mois établis seulement chez les volontaires nord-américains Exigences de dose de rappel Chaque année tous les mois pour les enfants, – ans Toutes les années Chaque année peut être plus longue après une évaluation plus poussée de Kolkata essai Âge inconnu pour la vaccination & gt; années ≥ année Shanchol: ≥ année; mORC-Vax: ≥ années & gt; années Condition de mémoire tampon Oui Non Non Oui Température de conservation – ° C – ° C – ° C – ° C Durée de conservation ans années années années Acceptation internationale Pré-préqualifiée par l’OMS Non préqualifiée par l’OMS En attente Préqualification par l’OMS Non préqualifiée par l’OMS dose ~ $ $ Shanchol: $ ou moins selon le volume mORC-Vax: ~ $ Vaccin actuellement non disponible Variable WC-rBS WC seulement modifié WC-seul CVD -HgR Nom commercial Dukoral ORC-Vax Shanchol ou mORC-Vax Orochol ou Mutacol Vivant ou tué Tué Tué Tué Vivant Cible classique O et El Tor O classique et El-Tor; éventuellement O pas d’évaluation clinique à ce jour O classique et El-Tor; possiblement O aucune évaluation clinique à ce jour O classique et El Tor Positions administrées – jours en dehors des doses pour les enfants – ans doses administrées au moins jours d’intervalle doses administrées jours doses Durée de la protection années mois pour les enfants – ans ≥ années ≥ années ≥ mois établis seulement chez les volontaires nord-américains Exigences de dose de rappel Chaque année chaque mois pour les enfants, – ans Tous les ans Chaque année peut être plus longue après une évaluation plus poussée de Kolkata essai Âge inconnu pour la vaccination & gt; années ≥ année Shanchol: ≥ année; mORC-Vax: ≥ années & gt; années Condition de mémoire tampon Oui Non Non Oui Température de conservation – ° C – ° C – ° C – ° C Durée de conservation ans années années années Acceptation internationale Pré-préqualifiée par l’OMS Non préqualifiée par l’OMS En attente Préqualification par l’OMS Non préqualifiée par l’OMS dose ~ $ $ Shanchol: $ ou moins selon le volume mORC-Vax: ~ $ Vaccin actuellement indisponible NOTE WC, cellule entière Adapté de OMS, Organisation mondiale de la Santé Voir en grandDeux versions antérieures de vaccins WC, avec ou sans sous-unité B produite Dans cet essai, le vaccin WC-BS s’est avéré sûr et a fourni% de protection pendant – mois après la vaccination, le% de protection à l’année, et le% de protection à ans Protection chez les enfants & lt; Les analyses détaillées suggèrent que la protection par des doses de vaccin équivaut à une protection par le régime à dose complète . Le vaccin fournit également une protection à court terme contre la diarrhée due aux E. coli entérotoxinogènes. ETEC produisant une entérotoxine thermolabile Plus tard, la technologie de production du vaccin WC-BS a été modifiée: la sous-unité B a été préparée par la technologie génétique recombinante WC-rBS Ce vaccin a été testé dans plusieurs essais cliniques au Pérou. La cohorte de volontaires militaires adultes a confirmé que le vaccin confère une protection de haute qualité contre le choléra El Tor à court terme Un autre essai, réalisé dans la population générale, n’a pas trouvé de protection pendant l’année après un régime posologique, mais a observé dose de rappel unique administrée un an après l’administration du traitement primaire En raison de problèmes méthodologiques avec ce dernier essai, un schéma posologique de WC-rBS a été autorisé sur le plan international sur la base des autres essais cités Un schéma posologique de WC-rBS a été administré dans un programme de vaccination de masse à Beira, au Mozambique, et a conféré un% de protection à toutes les personnes âgées de ≥ % de protection pour les enfants vaccinés à & lt; ans d’âge Bien que WC-rBS ait été présélectionné par l’OMS pour être acheté par l’ONU, il a principalement été utilisé comme vaccin pour les voyageurs, principalement en raison du prix élevé du produit.

Vaccin tué par des cellules vietnamiennes entières ORC-Vax

L’essai au Bangladesh sur les OCV tués, décrit ci-dessus, incluait un groupe randomisé pour recevoir un schéma posologique d’un vaccin largement identique à celui de WC-rBS mais dépourvu de BS. L’essai a montré que ce vaccin protection contre le choléra, mais cette protection a été maintenue à ~% pendant des années et était toujours présente% au cours de la troisième année de suivi Sur la base de ces données, le gouvernement du Vietnam a commencé à produire localement un vaccin oral Dans un essai public ouvert à Hue, au Vietnam, un schéma posologique d’un vaccin WC produit localement a fourni un% de protection aux sujets âgés de ≥ – ans après la vaccination Après l’ajout de vibrions cholériques au vaccin, le producteur vietnamien, VaBiotech, a homologué ce vaccin sous la forme d’un schéma posologique pour les personnes âgées d’au moins un an, sous la dénomination commerciale ORC-Vax; une étude cas-témoin ultérieure a observé% de protection contre le choléra El Tor pendant – des années après l’administration de ce vaccin Le vaccin vietnamien diffère du vaccin WC-rBS sur plusieurs aspects importants car il ne contient pas de sous-unité B de toxine cholérique. Elle est également moins coûteuse à fabriquer. Environ un million de doses de ce vaccin ont été administrées dans des programmes de santé publique au Vietnam. Cependant, pour les raisons décrites ci-dessous, ce vaccin a été remplacé par un vaccin bivalent oral WC seulement appelé mORC-Vax

Vaccins modifiés à cellules entières modifiées, mORC-Vax; Shanchol

Dans le but d’accélérer l’utilisation mondiale des OCV à faible coût, l’International Vaccine Institute, en collaboration avec VaBiotech, a apporté des modifications substantielles au vaccin vietnamien WC. La révision des souches constitutives et des méthodes de production a été rendue nécessaire par plusieurs version du vaccin vietnamien ORC-Vax: les méthodes de production n’étaient pas adaptables aux bonnes pratiques de fabrication internationales, les tests de normalisation n’étaient pas conformes aux recommandations de l’OMS et le vaccin contenait de la toxine cholérique résiduelle. Un vaccin O a été créé dans lequel une souche classique produisant des toxines, Inaba B, a été remplacée par des souches alternatives: le classique Inaba Cairo tué par la chaleur et le classique LPS Ogawa Cairo tué par la formaline ont été doublés. utilisé, y compris un pour vérifier l’absence de toxine cholérique dans le produit final Plusieurs essais s ont évalué un schéma posologique de ce vaccin modifié. Le vaccin s’est montré sûr et hautement immunogène contre V cholerae O, avec des taux de séroconversion des anticorps vibriocides de% chez les adultes au Vietnam ,% chez les adultes à Kolkata et% Parmi les enfants âgés de ≥ 1 an à Kolkata, où une forte immunité de fond existe Un essai de phase III du vaccin chez des adultes et des enfants ≥ ans dans les bidonvilles de Calcutta, en Inde, a montré que, pendant des années de Le vaccin a été maintenu à ce niveau au cours de la troisième année et la surveillance continue de manière intéressante. Tous les isolats de choléra détectés dans cet essai présentaient les caractéristiques du choléra El Tor modifié récemment apparu. La protection contre le choléra n’était pas évaluable. Sur la base des résultats des essais cliniques cités ci-dessus, le vaccin modifié a été homologué au Vietnam au début du mORC-Vax. L’autorité réglementaire nationale vietnamienne NRA n’a pas été reconnue par l’OMS, et donc le vaccin n’a pas pu être considéré pour une utilisation internationalePour faciliter son acceptation dans les pays en développement et permettre son achat par les agences des Nations Unies, un nouveau producteur Shantha Biotechnics en Inde avec un NRA approuvé par l’OMS – a été sélectionné pour être le destinataire de la technologie pour produire le vaccin Ce vaccin a été homologué en Inde en février comme un vaccin -dose pour les personnes ≥ l’âge et est vendu sous la marque Shanchol. que ce vaccin puisse être préqualifié par l’OMS au début, ce qui permettrait l’achat par les agences des Nations Unies et une mise en œuvre plus large obtenir la description.

VACCINS VIVANTS VIVANTS

CVD-HgR Orochol; Mutacol

CVD-HgR, dérivée de la souche B classique d’O Inaba initialement virulente via la délétion du gène de la sous-unité A de la toxine cholérique et l’insertion d’un gène de résistance au mercure, a été le premier candidat OCV vivant atténué à être breveté. essais de phase I et II impliquant & gt; En Amérique, en Asie, en Amérique latine, en Afrique, en Europe et en Amérique du Nord, plusieurs études expérimentales portant sur des volontaires adultes nord-américains ont montré qu’une dose unique de ce vaccin était protectrice . Pour un essai d’efficacité d’un schéma thérapeutique à dose unique dans une cohorte de patients et d’adultes dans un contexte d’endémie cholérique en Indonésie, aucune protection contre le choléra n’a été détectée au cours des années de suivi . étude de la vaccination de masse avec ce vaccin dans une épidémie de choléra en Micronésie a constaté que la vaccination était associée à% de protection En raison du résultat négatif de l’essai de phase III, le vaccin n’a jamais été homologué pour utilisation dans des contextes d’endémicité. Le profil d’innocuité et la protection observés dans les études de provocation ont mené à l’homologation sous les noms commerciaux Orochol et Mutacol en tant que vaccin des voyageurs. ccine a depuis été suspendu, mais une société américaine a récemment envisagé de recommercialiser ce produit

VACCINS À CHOLÉRA ORAUX EN DÉVELOPPEMENT

Plusieurs vaccins candidats expérimentaux vivants vivants sont en cours de développement. Le Pérou est une souche génétiquement atténuée de V cholerae O El Tor Inaba, initialement isolée au Pérou dans un régime à dose unique du Pérou, qui s’est avérée sûre et immunogène chez les volontaires américains. chez les adultes et les tout-petits au Bangladesh V cholerae est une souche O El Tor Ogawa atténuée qui est en cours de développement à Cuba Un régime à dose unique s’est avéré immunogène et protecteur dans une étude expérimentale sur le choléra chez des adultes cubains V cholerae IEM est une souche O El Tor Ogawa de Chine qui manque naturellement du gène de la toxine cholérique et de plusieurs autres facteurs de virulence. Dans les études humaines, elle a été jugée immunogène sans effets indésirables. Deux autres dérivés – IEM et – sont également des candidats prometteurs. Des données humaines ont été rapportées à ce jour Un autre candidat V cholerae O intéressant est la VA en Inde, qui est une souche recombinante capable de produire CTB mais qui est autrement Ce vaccin s’est avéré inoffensif et immunogène chez les adultes de Kolkata Deux vaccins recombinants vivants atténués de Vibrio O, le CVD et le Bengale, ont été évalués dans le cadre d’essais volontaires et ont fourni ~% de protection contre les souches de type O

CONSIDÉRATIONS DE SANTÉ PUBLIQUE

Lorsque l’on considère l’utilisation des vaccins anticholériques modernes, on distingue le choléra endémique du choléra épidémique. Le choléra endémique désigne le choléra résultant des vibrions cholériques qui résident normalement dans l’environnement local. Il est prévisible que le choléra épidémique est récurrent dans le temps et l’espace. Bien qu’utiles d’un point de vue conceptuel, elles représentent des extrêmes, et dans la pratique, de grandes épidémies appelées épidémies peuvent se produire dans les populations atteintes de choléra endémique. Les populations exposées à un risque épidémiologique ou vaccinal réactif peu après le début de l’épidémie peuvent être considérées Les populations de choléra épidémique ayant souvent une immunité naturelle de base limitée au choléra, les vaccins contre le choléra épidémique doivent être efficaces chez les individus immunologiquement naïfs et chez les devrait cibler tous groupes d’âge, parce que le risque de choléra épidémique tend à être indépendant de l’âge.Pour le choléra endémique, les vaccins doivent pouvoir immuniser face au fond l’immunité naturelle contre le choléra qui se développe dans les populations récurrentes. La vaccination peut cibler les enfants d’âge préscolaire et scolaire. La protection à long terme est plus importante que le début précoce de la protection après le début de l’administration des vaccins contre le choléra endémique. En revanche, le début précoce de la protection après la première dose de vaccin serait d’une plus grande importance pour les vaccins utilisés de manière réactive en cas d’épidémie, et la durée de la protection serait moindre . Une erreur fréquente a été d’affirmer que l’efficacité protectrice du vaccin doit être très élevée. être utile contre le choléra Pour les OCV à base de WC tués actuellement disponibles, une protection vaccinale significative des troupeaux de vaccins non vaccinés Des modèles mathématiques basés sur ces données suggèrent que, en vaccinant plus de la moitié de la population dans une zone d’endémicité du choléra, l’incidence peut être réduite de% en raison de la capacité du vaccin à induire protection du troupeau La faisabilité logistique et la rentabilité sont des facteurs supplémentaires qui doivent être pris en compte dans les décisions concernant l’utilisation des VPO Bien que la mise en œuvre d’une campagne de vaccination nécessitant un schéma posologique vaccinal présente des difficultés opérationnelles, des études de démonstration ont montré qu’il était possible de utiliser ces vaccins dans des contextes d’endémicité au Vietnam et au Mozambique , ainsi que dans des camps de réfugiés et lors de situations d’urgence complexes Un certain nombre d’analyses coût-efficacité de l’utilisation des vaccins anticholériques oraux ont été menées. et les zones non endémiques L’analyse de l’utilisation préventive du vaccin WC-rBS dans les camps de réfugiés, par exemple, a trouvé le coût net par jour. Les années de vie ajustées sur la durée de vie ont été évaluées comme étant «très rentables» par la Banque mondiale. D’autres études sur l’OCV modifié par WC seulement ont montré que le vaccin était très rentable dans les villes de Kolkata, en Inde, et à Beira, au Mozambique, mais pas dans les populations à faible incidence, selon les mêmes critères Le vaccin WC modifié modifié répond à de nombreuses contraintes logistiques qui constituent des obstacles majeurs à l’utilisation du vaccin anticholérique dans les zones à ressources limitées. L’OMS a publié une recommandation actualisée qui stipule que la vaccination doit être utilisée comme un outil pour aider à contrôler le choléra endémique et doit être considérée comme un moyen efficace de lutte contre le choléra. utilisation en cas d’épidémie Le développement d’un stock global de vaccin contre le choléra offre un mécanisme attrayant pour l’introduction des OCV à la suite de ces nouvelles recommandations

CONCLUSION

La récente recommandation renforcée de l’OMS sur l’utilisation des OCV fournit une impulsion importante pour une plus grande utilisation de ces vaccins dans la lutte contre le choléra endémique et épidémique. La disponibilité d’un vaccin oral sûr, efficace, réalisable et abordable qui peut être utilisé dans les ressources. – des régions limitées, ainsi qu’un pipeline de vaccins candidats plus récents qui pourraient être utilisés à l’avenir dans des régimes à dose unique, devraient faciliter l’utilisation de vaccins dans l’arsenal de santé publique contre le choléra, bien que beaucoup de choses se soient Il faut maintenant un effort international concerté pour concrétiser la promesse d’un tel vaccin. Nous remercions la Fondation Bill et Melinda Gates et les gouvernements de la République de Corée, de la Suède et du Koweït d’avoir soutenu la vaccination contre le choléra. Initiative CHOVI coordonnée par l’International Vaccine InstituteSupport financier Les gouvernements de la République de Kor Suède, Koweït et la Fondation Bill et Melinda Gates Numéro de subvention de la Fondation Les conflits d’intérêts potentiels SS, SND, BKS et JDC sont des employés de l’International Vaccine Institute, qui a développé le vaccin oral modifié contre le choléra oral à cellules entières Shanchol JDC. a reçu des subventions éducatives de Merck et GlaxoSmithKline