Un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo visant à évaluer la stratégie de stimulation optimale de la vaccination antipneumococcique chez les receveurs adultes de greffe de foie

Contexte Le vaccin antipneumococcique polysaccharidique valvulaire PPV est recommandé pour la prévention des maladies chez les greffés d’organes solides, mais il peut avoir une immunogénicité sous-optimale. Il peut être possible d’améliorer l’immunogénicité en amorçant le vaccin antipneumococcique conjugué -VPC, puis en PPVMethods Nous avons randomisé des receveurs de greffe hépatique adultes pour recevoir soit PCV suivi d’un rappel PPV semaines plus tard le groupe “primed” ou un placebo suivi d’une dose unique standard de PPV le groupe “non sensibilisé” Titres d’anticorps quantitatifs et fonctionnels pour les sérotypes contenus dans les deux vaccins mesurée au départ, semaines après l’inscription, et semaines après l’inscription des patients randomisés, a terminé l’étudeRésultats A la semaine, la réponse au sérotype au moins a été observée en% et% de patients pour les groupes sensibilisés et non sensibilisés, respectivement P = non significatif nombre de sérotypes à avoir répondu ± ET était ± et ± pour les primés et groupes non sensibilisés, respectivement P = non significatif Les titres d’anticorps fonctionnels, mesurés avec l’essai opsonophagocytaire, étaient également similaires dans les deux groupes. Conclusions L’immunogénicité de la vaccination antipneumococcique n’a pas été améliorée par la stratégie prime-boost comparée à la vaccination par PPV seul L’administration d’une dose unique de PPV devrait continuer d’être la norme de soins pour les receveurs de greffe de foie adulte Inscription aux essais cliniques NCT http: // wwwclinicaltrialsgov

La pneumococcie invasive, y compris la pneumonie, la bactériémie et la méningite, est une cause importante de maladie chez les greffés d’organes solides, avec des temps d’incidence estimés supérieurs à ceux de la population générale L’incidence semble particulièrement élevée chez les transplantés hépatiques ; On estime que le nombre de cas par personne-année est comparé au nombre de cas par année-personne pour la population générale. Une dose unique de vaccin antipneumococcique polysaccharidique valvulaire PPV est recommandée chez tous les patients après une greffe d’organe une dose supplémentaire unique de vaccin donnée – années plus tard Cependant, des études antérieures ont montré que les réponses au VPP, mesurées par titrage d’anticorps quantitatif et tests d’anticorps fonctionnels, sont sous-optimales chez les transplantés d’organes. L’hématocrite, qui est homologué pour la vaccination des enfants, induit une réponse immunitaire dépendante des lymphocytes T L’immunité a été démontrée chez les adultes, y compris les adultes sains et les personnes infectées par le VIH, et l’immunogénicité a été démontrée dans un essai randomisé impliquant En outre, la réponse dépendante des lymphocytes T est plus efficace dans la production de lymphocytes B mémoire. peut potentiellement être stimulée par un antigène polysaccharidique ultérieur pour créer de grandes quantités d’anticorps Cette stratégie «prime-boost» s’est avérée bénéfique dans une cohorte de patients atteints d’anémie falciforme, de patients atteints de lymphome hodgkinien et de patients infectés par le VIH Plusieurs experts ont maintenant suggéré qu’une stratégie de renforcement pourrait améliorer l’immunogénicité du vaccin chez les patients immunodéprimés, bien qu’aucune étude contrôlée n’ait confirmé cette hypothèse Nous avons mené un essai randomisé, en double aveugle contre placebo Évaluer l’immunogénicité relative d’une stratégie de primovaccination dans laquelle le PCV est utilisé pour amorcer le système immunitaire avant l’administration du VPP, comparativement à l’administration du VPP unidose standard chez les greffés du foie adultes.

Méthodes

Les critères d’exclusion étaient une maladie fébrile, un rejet de greffe aigu ou une virémie à cytomégalovirus au cours des semaines précédant l’inclusion. Les patients étaient également exclus s’ils avaient subi une splénectomie ou avaient reçu un vaccin antipneumococcique au cours des années précédentes. les patients ont été randomisés avec l’utilisation d’un générateur de nombres aléatoires informatisé, qui a été restreint en blocs de pour assurer des nombres égaux dans chaque bras; Huit semaines plus tard, tous les patients ont reçu des échantillons de sérum physiologique. Des échantillons de sérum ont été prélevés au départ, des semaines après la réception du premier vaccin et des semaines après la réception du deuxième vaccin semaines après l’enrôlement. déterminer s’ils ont éprouvé des effets indésirables liés à la vaccination h, h et jours après la vaccination. Tous les sujets ont été observés pendant des mois après l’adhésion. Le consentement éclairé a été obtenu auprès de tous les patients. Le vaccin antipneumococcique utilisé était Prevnar Wyeth Vaccines, et le VPP utilisé était Pneumovax Merck Vaccins Le placebo administré lors de la visite initiale était% salin et visuellement impossible à distinguer des vaccins. Le placebo, le VPC et le VPP ont été obtenus en prérempli. seringues de la pharmacie, et mL a été administré i Les patients, leurs médecins et les investigateurs de l’étude ont été aveuglés à la première immunisation. Méthodes de laboratoire Les titres quantitatifs d’anticorps antipneumococciques ont été déterminés pour chacun des sérotypes. VHC, B, V, C, F et F avec des échantillons de sérum prélevés au départ, des semaines après l’enrôlement et des semaines après l’enrôlement. Les titres ont été déterminés au moyen d’un test ELISA spécifique au sérotype effectué à la référence pneumococcique. En bref, les plaques de microtitration ont été recouvertes d’antigène polysaccharidique pneumococcique spécifique au sérotype et incubées dans un environnement humidifié à ° C Les échantillons sériques ont été préadsorbés avec du polysaccharide à paroi cellulaire et du sérum polysaccharidique capsulaire de type F pneumococcique. des échantillons ont été ajoutés à la plaque de microtitration et incubés à température ambiante. Chèvre anti-hu On a ensuite ajouté un conjugué IgG-phosphatase alcaline, suivi d’une addition de substrat phosphatase. On a utilisé comme témoin un pool de plasma de référence -SF avec des valeurs prédéterminées. On a ensuite mesuré la densité optique et on a converti les valeurs en concentrations d’anticorps. Ce protocole est disponible sur le site Web du Laboratoire de référence pour les pathogènes respiratoires bactériens. http: //www.vaccineuabedu Chez les premiers patients, des tests d’anticorps fonctionnels ont également été effectués aux heures de référence et aux semaines après l’enrobage à l’aide d’un débitmètre. Le test opsonophagocytaire utilise la lignée cellulaire HL-leucémie promyélocytaire comme cellules effectrices et Streptococcus pneumoniae marqué à la carboxyfluoroscéine comme cellules cibles Le sérum de lapin a été utilisé pour le test cytotoxique opsonophagocytaire. en tant que source de complément Les contrôles inclus étaient le contrôle des cellules HL, w il ne contient que des cellules et des bactéries; compléter les contrôles avec tous les réactifs sauf le sérum du patient; et un échantillon de sérum de postvaccination titré opsonophagocytaire Titres ont été rapportés comme l’inverse de la plus haute dilution de sérum donnant ⩾% de l’absorption phagocytaire maximale. Le titre mesurable le plus bas était:, et les titres inférieurs: Définitions et méthodes statistiques Le critère principal était la réponse vaccinale quelques semaines après l’inscription pour le groupe «non-primé», c’est-à-dire les receveurs du placebo suivi du PPV versus le groupe «primed». La réponse vaccinale a été définie comme une réponse à au moins un sérotype. La réponse à un sérotype a été définie comme une augmentation d’un facteur in de la concentration d’anticorps par rapport aux valeurs initiales et d’un niveau absolu ⩾ μg / mL, conformément aux recommandations actuelles de l’Organisation mondiale de la santé Opsonophagocytic antib La réponse osseuse à semaines a été définie comme une augmentation de l’activité par rapport aux valeurs de référence. Les variables catégorielles ont été analysées avec le test or ou le test exact de Fisher, tandis que les variables continues ont été analysées avec le test t de Student. test pour les données non distribuées Une régression logistique univariée et multivariée a été réalisée pour déterminer les facteurs associés à la réponse vaccinale

Résultats

Patients Quatre cent transplantés hépatiques ont été dépistés, et parmi ces patients,% avaient reçu le VPP au cours des dernières années. Cent trente patients restants répondaient aux critères d’inclusion et d’exclusion restants et ont accepté de participer à l’étude. retirés de l’étude par les investigateurs en raison d’une splénectomie, les patients avaient reçu le PPV au cours des années précédentes et avaient reçu le PPV avant la période définie par le protocole. De plus, les patients se sont retirés de l’étude, ont été perdus de vue et sont décédés avant de recevoir la deuxième dose de vaccin. Par conséquent, les patients étaient évaluables. Un organigramme de l’étude est présenté dans la figure. Les caractéristiques démographiques et les autres caractéristiques de base des sujets évaluables sont présentées dans le tableau.

Figure vue grandDownload slideFlow chart montrant les patients éligibles tout au long de l’étude Vaccin antipneumococcique conjugué valide PCV; VPP, vaccin contre le polysaccharide pneumococcique valideFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme montrant les patients éligibles tout au long de l’étude Vaccin antipneumococcique conjugué valide du VPC; VPV, vaccin polysaccharidique pneumococcique valideVaccins indésirables au vaccin La vaccination a été bien tolérée par les patients des deux groupes. Après la première immunisation, significativement plus de patients ont eu une réaction indésirable au placebo qu’après la deuxième dose du vaccin VPP dans les deux groupes. pas de différences significatives dans les réactions indésirables entre les groupes primés et non primés Les patients ont été observés pendant des mois pour l’apparition d’un rejet aigu défini comme un rejet prouvé par biopsie nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes à forte dose. Rejet en% de patients du groupe non sensibilisé et% de patients dans le groupe primé P =

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Réponse à l’immunisation pour les patients dans les groupes sensibilisés et non-primés au fil du temps pour des sérotypes représentatifs Barres noires, placebo plus-vaccin antipneumococcique polysaccharidique valide; barres grises, vaccin antipneumococcique conjugué valide plus vaccin antipneumococcique polysaccharidique valvulaireFigure View largeTélécharger la lameRéponse à l’immunisation des patients des groupes sensibilisés et non sensibilisés au fil du temps pour des sérotypes représentatifs Barres noires, placebo plus vaccin antipneumococcique polysaccharidique valvulaire; Pour le critère principal, les titres d’anticorps spécifiques au sérotype ont été comparés dans les groupes amorcés et non sensibilisés. Une semaine après l’enrôlement, les titres moyens géométriques n’étaient pas significativement différents pour les groupes. Huit semaines après la réception de la première dose de vaccin, les titres moyens géométriques étaient significativement augmentés chez les receveurs de PCV, comparés aux receveurs de placebo, mais restaient à des niveaux similaires dans le groupe primé après l’administration de la dose de rappel. à la semaine définie comme une augmentation de ⩾ fois du titre par rapport à la ligne de base et une valeur de postvaccination absolue ⩾ μg / mL est montrée dans la figure et variait de% à% de patients dans le groupe non sensibilisé et de% à% dans le groupe sensibilisé un sérotype C significatif a donné une meilleure réponse dans le groupe non sensibilisé P = À la semaine, le nombre moyen de sérotypes à répondre était et ± pour les groupes apprêtées et non apprêtés, respectivement P = non significatif réponse à au moins serotype a été observé en% et% des patients dans les groupes apprêtés et non apprêtés, respectivement P = non significatif

Figure Vue largeDownload slidePourcentage de patients répondant à chaque sérotype une semaine après l’inscription dans les groupes sur la base de la réponse anticorps spécifique au sérotype Barres noires, placebo plus vaccin antipneumococcique polysaccharidique valide; barres grises, vaccin antipneumococcique conjugué valide plus vaccin antipneumococcique polysaccharidique valvulaireFigure Vue largeDownload slidePourcentage de patients répondant à chaque sérotype une semaine après l’inclusion dans les groupes sur la base de la réponse anticorps spécifique au sérotype Barres noires, placebo plus vaccin antipneumococcique polysaccharidique valvulaire; Facteurs associés à l’immunogénicité Des analyses univariées et multivariées ont été effectuées pour étudier les facteurs associés à la réponse vaccinale à la semaine, y compris l’âge, le temps écoulé depuis la transplantation, les antécédents de rejet de greffe, les antécédents de vaccination antipneumococcique, le vaccin antipneumococcique. L’analyse univariée a révélé que l’utilisation de corticostéroïdes était significativement associée à une diminution de la réponse vaccinale. Dans un modèle logistique multivarié comprenant l’âge, le type de vaccin, l’utilisation de corticostéroïdes et le temps écoulé depuis la greffe de l’immunosuppression. en tant que prédicteurs, l’utilisation de corticostéroïdes était significativement associée à une réponse plus faible OU; % CI, -; P = activité ophysophagocytaire Un résultat secondaire, anticorps fonctionnel, a été déterminé en utilisant un dosage opsonophagocytaire pour les premiers patients ayant atteint le point de fin de semaine. Réponse définie comme une augmentation du titre par rapport à la ligne de base pour chacun des sérotypes allant de% à% dans le groupe non sensibilisé n = et de% à% dans le groupe amorcé n =; P = non significatif pour la valeur du sérotype La réponse au sérotype, cependant, était significativement meilleure dans le groupe sensibilisé% avait une réponse, comparé à% pour le groupe non sensibilisé; P = Aucune corrélation significative n’a été observée entre les titres obtenus par les tests quantitatifs d’anticorps et ceux obtenus par le test opsonophagocytaire; Les valeurs de r vont du sérotype F au sérotype V P = non significatif pour toutes les corrélations

Figure Vue largeToile de téléchargementPourcentage de patients répondant à chaque sérotype une semaine après l’inclusion dans les groupes sur la base de l’activité opsonophagocytaire Vingt-quatre patients ont reçu un placebo plus des barres noires de vaccin antipneumococcique polysaccharidique valvulaire et un vaccin conjugué valent de pneumocoque valent plus un polysaccharide pneumococcique valide Barres grises vaccinFigure View largeTélécharger la diapositivePourcentage de patients répondant à chaque sérotype une semaine après l’inclusion dans les groupes sur la base de l’activité opsonophagocytaire Vingt-quatre patients ont reçu un placebo plus des barres noires de vaccin antipneumococcique polysaccharidique valent, et ont reçu un vaccin antipneumococcique conjugué valide plus -valent barres grises du vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque

Discussion

Plusieurs mois après la transplantation, les taux d’anticorps étaient inférieurs ou égaux aux valeurs initiales, ce qui suggère que le PPV pourrait ne pas être efficace chez les patients avant ou immédiatement après une transplantation hépatique. Le vaccin VCP est un vaccin qui stimule la mémoire. production Nous avons émis l’hypothèse que ces lymphocytes B mémoire pourraient être stimulés par un stimulateur polysaccharidique pour produire des titres d’anticorps supérieurs à ceux observés avec l’administration du PPV unidose standard Dans une étude précédente, nous avons démontré qu’une dose unique de PCV avait une immunogénicité comparable à la PPV chez les adultes transplantés rénaux Les directives actuelles de l’American Society of Transplantation stipulent qu’une dose unique de PPV doit être administrée aux receveurs de greffe, avec une revaccination ultérieure aux années suivantes. Cependant, plusieurs experts ont suggéré que stratégie d’amorçage avec le PCV et stimuler avec PPV peut être bénéfique pour immunocompromi les patients sed qui peuvent avoir des réponses sous-optimales à la PPV seule ; Cela a également été suggéré par le Comité consultatif national canadien de l’immunisation pour les populations immunodéprimées afin d’améliorer l’immunogénicité. À l’exception de la présente étude, à notre connaissance, aucun essai contrôlé randomisé n’a évalué cette stratégie Par exemple, dans une étude de Vernacchio et al , des enfants et des jeunes adultes atteints de drépanocytose ont été vaccinés soit avec le PCV puis avec le PPV ou avec le VPP seul. Le groupe qui avait été sensibilisé au PCV présentait une activité anticorps spécifique spécifique du sérotype significativement plus élevée, mesurée par un test opsonophagocytaire De même, dans une étude de Chan et al , les patients atteints de lymphome de Hodgkin qui ont été immunisés pour la première fois ; Cependant, dans les deux études susmentionnées, les patients ne recevaient pas de médicaments immunosuppresseurs exogènes. L’étude de Chan et al n’incluait que les patients en rémission à un Notre étude portait uniquement sur des transplantés hépatiques adultes et peut ne pas s’appliquer à la population pédiatrique. La stratégie d’amorçage s’est également révélée bénéfique dans un essai randomisé impliquant le VIH. En revanche, une étude incontrôlée de Lin et al dans laquelle des doses de PCV, suivies d’une dose unique de PPV, ont été administrées à une cohorte d’organes solides pédiatriques. Les receveurs de greffe ont montré qu’aucune augmentation supplémentaire de l’immunogénicité n’a été observée après la réception de la première dose de PCV. Dans notre étude, il est Il est intéressant de noter que, chez les patients qui ont reçu un traitement par PCV, aucune augmentation du titre d’anticorps spécifique au sérotype n’est survenue en réponse au chiffre de vaccination subséquent au PPV; cependant, les patients n’ayant pas reçu d’amorçage ont répondu au VPP de telle sorte que, par semaine, les titres d’anticorps n’étaient pas significativement différents entre les bras. Ceci suggère que les patients qui sont sensibilisés au VPC sont en fait hyporéactifs à la vaccination PPV subséquente. chez les enfants qui ont été immunisés séquentiellement avec le vaccin conjugué contre le méningocoque suivi de doses de PPV et qui peuvent être attribués à des lymphocytes B mémoire qui sont dépassés par l’antigène Le test opsonophagocytaire reflète l’anticorps fonctionnel; ainsi, il a été théorisé pour être un indicateur plus valide de la réponse vaccinale Nous avons effectué ce test pour les premiers patients qui ont terminé l’étude Cependant, nous avons trouvé très peu de corrélation avec les résultats de ce test et des anticorps quantitatifs. Nous avons également constaté que l’utilisation de corticostéroïdes était associée à une réponse plus faible. Bien que les études sur la vaccination antigrippale chez les receveurs de greffe aient montré que le mycophénolate mofétil est un facteur important affectant la réponse, En conclusion, bien que la stratégie «prime-boost» n’ait provoqué aucun événement indésirable significatif, y compris le rejet, nos résultats ne suggèrent aucun avantage supplémentaire de la vaccination séquentielle contre le pneumocoque par le PCV suivie de la vaccination par le virus de la vaccine. Patients adultes transplantés du foie En raison de l’incidence élevée de pneumococ envahissant Les patients transplantés du foie devraient continuer à recevoir une seule dose de PPV avec une seule revaccination ultérieure – des années plus tard. Il est important de noter qu’aucun risque accru de rejet n’a été observé après l’utilisation de l’une ou l’autre stratégie de vaccination. poursuivi

Remerciements

Nous remercions le Dr Moon Nahm, Robert Burton et Michael Hickey pour leur aide dans les procédures de laboratoire. Nous sommes reconnaissants au Dr Allison McGeer pour son examen de l’étude. Soutien financier Instituts de recherche en santé du Canada DK est récipiendaire du prix Jeune chercheur de l’Association des Microbiologie médicale et maladies infectieuses du Canada Conflits d’intérêts potentiels DK a siégé aux bureaux des conférenciers de Merck-Frosst, Pfizer et Astellas AH a siégé au bureau des conférenciers de Hoffmann-LaRoche Tous les autres auteurs: no conflicts