Tya Vaccin typhoïde oral vivant et prévention de la fièvre paratyphoïde causée par Salmonella enterica Serovar Paratyphi B

Dans des essais randomisés contrôlés sur le terrain dans la zone Nord et dans la région de Santiago, Chili, Norte ou Occidente, des doses de vaccin typhoïde oral vivant Tya dans des gélules entériques ont conféré une protection contre l’infection à Salmonella enterica sérovar Typhi confirmée dans Norte; % d’efficacité en Occidente pendant les années de suivi Il y avait aussi une tendance dans chaque essai montrant une protection contre l’infection par S enterica serovar Paratyphi B% dans Norte; % d’efficacité en Occidente Pour améliorer la puissance statistique, une analyse a été réalisée en utilisant des données regroupées provenant des essais; cette mise en commun des données était justifiée par les faits suivants: la surveillance épidémiologique et les méthodes microbiologiques étaient identiques, les essais se chevauchant pendant les mois de suivi de chaque essai, les estimations de l’efficacité contre la fièvre paratyphoïde B étaient à peu près similaires, et le rapport du suivi des sujets vaccinés aux sujets témoins dans les deux essais était de: Dans l’analyse groupée, Tya a conféré une protection significative contre l’efficacité de la fièvre B paratyphoïde,%; % Intervalle de confiance, %-%; P =

Parmi les fièvres entériques cliniques qui surviennent dans le monde, ~% sont causées par Salmonella enterica sérovar Typhi S Typhi et% par sérotypes S enterica Paratyphi A et BS Paratyphi A et B Les vaccins typhoïdiques parenteraux entiers tués fabriqués au début du XXe siècle étaient Au cours de la période -, des souches S Typhi portant un facteur R codant pour la résistance à plusieurs antibiotiques cliniquement pertinents chloramphénicol, amoxicilline et triméthoprime / sulfaméthoxazole sont apparues et disséminées tout au long de la période. Asie du Sud et du Sud-Est Alors que la pandémie asiatique de typhoïde multirésistante diminuait au début du XXIe siècle, la fièvre paratyphoïde causée par S. Paratyphi A devint de plus en plus fréquente et devint également un problème parmi les voyageurs en Asie . profil épidémiologique a ravivé l’intérêt pour les vaccins pour la prévention de la fièvre paratyphoïdeAttenuated S Typhi souche de vaccin oral Tya a été développé par Germanier et Furer au début de la phase s et les essais cliniques chez des volontaires adultes ont établi la sécurité de Tya lorsqu’il est administré à des doses orales aussi élevées que cfu avec un tampon et démontrent un haut niveau de protection contre Typhi Un essai de terrain randomisé, contrôlé et en double aveugle mené à la fin de l’année scolaire en Egypte a établi l’efficacité biologique de Tya dans des conditions naturelles d’exposition; des cas de fièvre typhoïde bactériologiquement confirmée ont été observés chez les receveurs du placebo, contre seulement un cas chez les receveurs de Tya,%; % CI,% -% Cependant, cet essai a utilisé une formulation qui ne se prêtait pas à une fabrication à grande échelle. Le fabricant, Swiss Serum and Vaccine Institute actuellement Berna Biotech, une société de Crucell, a avancé le champ en formulant Tya en capsules entérosolubles Deux essais randomisés, contrôlés par placebo, sur l’efficacité ont été lancés à Norte et Area Occidente , des zones administratives adjacentes de Santiago, au Chili, pour évaluer l’efficacité de différents schémas de vaccination et formulations de Tya dans la prévention de la fièvre typhoïde. la présence d’un nombre substantiel de cas de fièvre paratyphoïde B au cours de ces essais fournit l’occasion de réexaminer les données pour déterminer si Tya peut également conférer une protection contre la fièvre entérique causée par S. Paratyphi B. Le stimulus pour entreprendre une analyse moderne des données essais de vaccin Tya décennies après la publication des rapports des essais individuels a été stimulée par la décision des éditeurs o Parmi les thèmes dominants qui imprègnent la longue et productive carrière du professeur Woodward, citons sa contribution aux domaines de la fièvre typhoïde, des rickettsioses et de la médecine militaire. Dans la seconde moitié du XXe siècle, Le professeur Woodward était l’autorité américaine prédominante sur les aspects cliniques de la fièvre entérique et son traitement Theodore Woodward était également un expert sur les vaccins contre la typhoïde et était particulièrement enthousiaste à l’idée d’utiliser des souches atténuées comme vaccins oraux vivants. auteur du présent article MML a été encadré par Theodore Woodward dans le domaine des vaccins contre la typhoïde, et, pendant de nombreuses années par la suite, professeur Woodward a servi de confident précieux En conséquence, le présent article, qui porte sur un sujet d’intérêt pour Theodore E Woodward , a été préparé en hommage à l’homme et est inclus dans le supplément Festschrift

Méthodes

L’analyse des données regroupées des essais Norte et Occidente augmenterait considérablement le pouvoir statistique pour détecter une différence significative entre les groupes vaccinés et placebo. Durant les mois de mai et de juin, les participants ont été répartis au hasard pour recevoir, à des semaines d’intervalle, soit des doses de Tya dans des capsules entérosolubles contenant × – × cfu, dose de Tya et dose de placebo, ou des doses de placebo Le code a été brisé et les données analysées après des mois de suivi Juillet -June Région Occidente trial Parents de,% des, écoliers – ans consentent pour leur participation des enfants En juillet et en août, les enfants participants ont été répartis au hasard pour recevoir des doses de vaccin de différentes acebo, administré selon un calendrier d’immunisation avec un court intervalle tous les deux jours ou un intervalle de temps long entre les doses Une formulation de Tya était entérosoluble, et l’autre était une triade de capsules de gélatine contenant du vaccin lyophilisé et l’autre. Tampon NaHCO Surveillance effectuée pendant les années de septembre à août avant la rupture du code et analyse des données Surveillance des cas suspects de fièvre entérique et confirmation bactériologique Des méthodes de surveillance identiques ont été utilisées dans le Nord et l’Occidente pour identifier les cas suspects de fièvre le diagnostic par isolement bactériologique de S Typhi à partir de cultures de sang, de moelle osseuse ou de liquide duodénal biliaire Pendant la période des essais, ~% -% des visites médicales dans le Nord et l’Occidente ont eu lieu dans des pourrait être maintenu Des avis ont été envoyés aux parents de tous les écoliers pour les informer du sym Les médecins et les infirmières ont été sensibilisés à l’importance d’obtenir des cultures d’enfants ayant des cas suspects par des conférences cliniques, des lettres et des visites dans les centres de santé et les hôpitaux. Les patients hospitalisés pour une fièvre entérique soupçonnée avaient des échantillons de sang prélevés min pour la culture, alors que les enfants avec des cas suspects admis à l’hôpital avaient des échantillons de sang et un échantillon de moelle osseuse obtenu pour la culture; certains enfants hospitalisés ont également eu des cultures de fluide duodénale Seuls les cas pour lesquels la culture a produit S Typhi ont été considérés comme confirmés typhoïde Un sous-produit de ces méthodes épidémiologiques et bactériologiques était la détection et la confirmation des cas de fièvre paratyphoïde par isolement de Paratyphi A ou non de Tya contre les fièvres B typhoïdes et paratyphoïdes L’efficacité de Tya dans la prévention de la fièvre typhoïde dans les essais Norte et Occidente a été publiée ailleurs Pour examiner l’efficacité de Tya dans la prévention de la fièvre paratyphoïde B, nous avons limité l’analyse à la des capsules entérosolubles de Tya qui confèrent une protection nettement meilleure contre la fièvre typhoïde dans l’essai Occidente et qui a été largement commercialisée par la suite Nous avons également limité l’analyse aux schémas d’immunisation dans lesquels des capsules entérosolubles de Tya étaient administrées en quelques jours, y compris les doses administrées à un intervalle d’un jour sur deux en Occidente et les doses données nous Le nombre maximum de doses administrées dans cet essai est le nombre de doses maximales administrées à Norte. La posologie quotidienne, qui confère une meilleure protection que les doses administrées à Occidente , est le calendrier le plus couramment recommandé dans le monde pour Tya . Sur la base des données des premières années de surveillance de l’essai Occidente, une formulation sous forme de gélose entérique de Tya a été homologuée dans la plupart des pays. Analyse statistique Pour chaque essai séparément, ainsi que pour les données combinées des deux essais, les taux d’incidence La fièvre B typhoïde et paratyphoïde chez les sujets recevant le vaccin et le placebo a été estimée comme le nombre de cas confirmés au cours des mois de suivi divisé par le nombre de sujets ayant reçu le régime assigné La signification statistique de la différence entre les taux d’incidence et, par conséquent, l’efficacité vaccinale observée a été évaluée par un test binomial exact sur la proportion, PV, des cas totaux survenus chez les sujets vaccinés; pour ce test, la proportion attendue était supposée être la proportion du total des sujets vaccinés. L’efficacité vaccinale VE a été estimée comme – RR = h × PV / – PV, où h est le rapport entre le nombre de receveurs du placebo et du vaccin, respectivement pris comme une estimation du rapport des temps de suivi total R est, alors, le rapport des incidences de la maladie chez les receveurs de vaccins par rapport aux receveurs de placebo. Les mêmes relations entre VE, R et PV ont été utilisées pour obtenir un CI de VE a% CI pour PV

Résultats

Efficacité de Tya dans la prévention de la fièvre typhoïde L’efficacité des régimes décrits de Tya dans des capsules à enrobage entérique dans la prévention de la fièvre typhoïde dans les essais individuels Norte et Occidente est résumée dans le tableau ; également montré est une estimation de l’efficacité du vaccin basée sur des données regroupées des essais

Table View largeTélécharger diapositive Efficacité de Tya dans la prévention de la fièvre typhoïde et la fièvre paratyphoïde B dans les essais randomisés, contrôlés par placebo chez les écoliers dans la zone Nord et la région Occidente, Santiago, ChiliTable Voir grandDiscrétion de Tya dans la prévention de la fièvre typhoïde et la fièvre paratyphoïde B randomisée, essais sur le terrain contrôlés par placebo chez les écoliers de la zone nord et de la région Occidente, Santiago, Chili Efficacité de Tya dans la prévention de la fièvre paratyphoïde B L’efficacité de Tya dans la prévention de la fièvre paratyphoïde causée par S Paratyphi B pendant les périodes de surveillance dans les essais individuels à Norte et Occidente est montré dans le tableau Dans les essais individuels, il y avait une tendance claire suggérant un effet protecteur du vaccin, mais le nombre de cas était insuffisant pour atteindre la signification statistique χ avec correction de YatesEfficacité de Tya dans la prévention de la fièvre paratyphoïde B, basée sur des données groupées de la région Norte et région Essais d’Occidente Nous jugeons statistiquement valide t o regrouper les données de ces essais pour les raisons suivantes: L’âge des participants aux essais était très similaire; La zone Nord et la zone Occidente, qui sont contiguës, présentaient des niveaux socio-économiques et des profils démographiques très similaires; le nombre de sujets dans chaque groupe dans les essais était très similaire; des méthodes de surveillance identiques ont été utilisées pour détecter les cas suspects, et des méthodes bactériologiques identiques ont été utilisées pour confirmer les cas; les essais ont été initiés à seulement une année d’intervalle, de sorte que les mois de suivi de chaque essai ont eu lieu au cours de la même période calendaire; Dans chaque essai, le rapport de la période de suivi pour les cas et les témoins était ~:; et le niveau d’efficacité de Tya dans la prévention de la fièvre paratyphoïde B et de la fièvre typhoïde étaient à peu près similaires dans les essais. Le tableau montre que Tya a conféré une efficacité vaccinale estimée de% dans la prévention de la fièvre paratyphoïde B lorsqu’on analyse les données poolées des essais. analyse, la différence d’incidence de la fièvre B paratyphoïde entre les groupes vaccinaux et placebo est statistiquement significative P =, et le niveau inférieur du CI% dépasse% Efficacité de Tya dans la prévention de la fièvre paratyphoïde A, basée sur des données regroupées de la région Nord et Région Essais d’origine Au total, seuls des cas de fièvre paratyphoïde A ont été observés chez les receveurs du vaccin Tya et chez ceux recevant le placebo, ce qui rend impossible de tirer des conclusions quant à savoir si Tya fournit une protection partielle contre S Paratyphi A

Discussion

La question de savoir si Vi et Tya peuvent se protéger mutuellement contre la fièvre paratyphoïde. Le vaccin purifié Vi protège en provoquant la production d’anticorps sériques contre Vi, un antigène virtuellement présent chez les voyageurs et pour le contrôle des maladies endémiques. Cependant, comme l’antigène Vi est absent chez S Paratyphi A et B, le vaccin Vi ne peut pas protéger contre la fièvre paratyphoïde A ou B. En revanche, S Typhi Tya atténué, qui n’exprime pas Vi, assure la protection en provoquant le sérum et la muqueuse. anticorps contre S Typhi O et H et d’autres antigènes et en stimulant un éventail de réponses immunitaires à médiation cellulaire y compris les cellules T cytotoxiques Les données d’essais d’efficacité de Tya menées dans Area Norte et Area Occidente suggèrent que Tya confère une protection modérée contre la fièvre B paratyphoïde , ainsi que contre la fièvre typhoïde Bien que le nombre de cas confirmés de paratyphoïde B dans les essais individuels était insuffisant pour atteindre statistica De plus, l’analyse des données regroupées des essais, qui a augmenté le tableau de puissance statistique, indique que Tya fournit, en effet, une protection modérée contre la fièvre paratyphoïde B. Il existe plusieurs explications immunologiques plausibles pour une telle protection croisée. Antigènes L’antigène S Typhi O présente des épitopes et est dominant, alors que S Paratyphi B a des épitopes, et est dominant; L’antigène S Paratyphi AO contient des épitopes, et est dominant Les unités répétées oligosaccharidiques de ces antigènes O qui fournissent leur spécificité immunologique sont chacune constituées de résidus de sucre Tous les sérovars partagent un squelette trisaccharidique commun α-D-mannose- → -α-L-rhamnose- → -α-D-galactose, auquel un quatrième didéoxyhexose sucre tyvelose dans S Typhi, abéquose dans S Paratyphi B, et paratose dans S Paratyphi A qui est α, lié au D-mannose confère la spécificité immunodominante, donnant lieu à un immunodominant Ainsi, les anticorps sériques et muqueux stimulés par Tya contre les épitopes partagés peuvent contribuer à la protection croisée observée contre S. Paratyphi B Si tel est le cas, on peut s’attendre à ce que Tya protège également contre la maladie de Paratyphi A. Tagliabue et al [ ] a rapporté que des doses de Tya dans des capsules entérosolubles entre les doses stimulent une forme de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps dans laquelle les anticorps IgA confèrent la spécificité aux cellules mononucléaires. Il est intéressant de noter que des échantillons sériques de post-immunisation provenant de receveurs de vaccins Tya et de cellules mononucléées ont pu tuer S Paratyphi A et S Paratyphi B, ainsi que S Typhi. En revanche, aucun effet antibactérien n’a été observé. a été démontré contre S Paratyphi C ou S enterica sérovar Tel Aviv, qui ne partagent pas les épitopes antigènes O avec S TyphiTya stimule également des réponses immunitaires classiques à médiation cellulaire impliquant des cellules T spécifiques qui sont supposées fonctionner à travers plusieurs mécanismes effecteurs, y compris la production d’IFN -γ et autres cytokines lorsqu’elles sont stimulées par des bacilles entiers inactivés et des Typhi flagella purifiés et l’apparition de cellules T cytotoxiques qui tuent des cellules cibles infectées par S Typhi Ainsi, une autre explication de la protection croisée est que ces réponses immunitaires à médiation cellulaire peut, en partie, être dirigé contre des antigènes protéiques communs à S Typhi et S. Paratyphi. quelques cas de S Paratyphi A pendant la surveillance dans le Nord et l’Occidente qu’il n’a pas été possible de déterminer si Tya protège également contre S Paratyphi A Cependant, les observations d’un essai contrôlé randomisé à Plaju, Indonésie, suggèrent que, dans ces conditions épidémiologiques , Tya ne protégeait pas contre la paratyphoïde A A Plaju, où des doses de Tya dans des capsules entérosolubles ou dans une formulation “liquide” ont été administrées à un intervalle de jours entre les doses, il y avait une incidence élevée de S Paratyphi A et de la maladie de S Typhi dans le groupe placebo Tandis que les deux formulations protègent de manière significative contre la fièvre typhoïde, il n’y avait aucune indication d’un effet protecteur contre la fièvre paratyphoïde A L’absence de protection croisée contre S Paratyphi A à Plaju forte force de l’infection présente dans ce lieu d’essai Les études de bénévolat menées par Hornick, Woodward, et d’autres avec le vaccin typhoïde parentéral inactivé à cellules entières ines a montré que la protection conférée par ces vaccins pouvait être surmontée si l’inoculum provoqué par les sujets vaccinés était suffisamment élevé Ainsi, il existe un précédent pour une force d’infection élevée surmontant l’immunité antibactérienneTya semble offrir une protection modérée contre S Paratyphi B sous épidémiologie. En revanche, la protection contre S. Paratyphi A, au moins dans les situations à forte concentration d’infection, pourrait devoir attendre le développement d’un futur vaccin contre la paratyphoïde A.

Remerciements

Soutien financier Les essais sur le terrain effectués dans les zones ont été financés par des subventions de l’Organisation mondiale de la santé, de l’Organisation panaméricaine de la santé et du département de la Défense des États-Unis psoriasis. MML a été chercheur principal sur ces subventions. du fabricant de TyA, Berna Biotech, pour des études cliniques avec son vaccin oral contre le choléra Aucun soutien externe n’a soutenu la réanalyse récente des données regroupées entreprises pour ce supplément. Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé “Hommage à Ted Woodward”. par une subvention sans restriction de Cubist Pharmaceuticals et un don de John G McCormick de McCormick & amp; Company, Hunt Valley, Maryland Conflits d’intérêts potentiels Berna Biotech, une société de Crucell et fabricant du vaccin oral contre la typhoïde Tya, détient la licence commerciale de vaccin oral contre le choléra CVD -HgR, dont MML est titulaire et co-titulaire In, MML sera un conférencier sur les vaccins contre la typhoïde, y compris Tya, dans un symposium satellite sur la fièvre typhoïde soutenu par Berna Biotech lors d’une réunion internationale; son voyage à la réunion sera soutenu par Berna Biotech MML a également été un consultant pour Crucell sur des questions autres que les vaccins contre la typhoïde Tous les autres auteurs: pas de conflits