Toxicités des médicaments utilisés dans la prise en charge de la fièvre

La fièvre est fréquemment prise en charge par des professionnels de la santé, et la thérapie antipyrétique, dans son ensemble, est généralement considérée comme sûre. Cependant, chacun des médicaments utilisés dans la prise en charge de la fièvre présente des toxicités significatives. de tels agents en mettant l’accent sur les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens et l’acétaminophène. La toxicité pour les systèmes gastro-intestinal, rénal et hépatique est considérée; le profil de sécurité comparatif de l’acétaminophène et de l’ibuprofène en tant qu’antipyrétiques est mis en évidence; et des recommandations spécifiques pour améliorer l’utilisation sûre de ces thérapies sont avancées

Le traitement de la fièvre est souvent entrepris en l’absence de supervision par des professionnels de la santé, en grande partie parce que plusieurs antipyrétiques sont disponibles sans ordonnance. L’aspirine et l’acétaminophène ont été utilisés médicalement depuis un siècle et l’acétaminophène est disponible en vente libre. depuis, la dernière décennie a vu la transition des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens AINS ibuprofène, naproxène et kétoprofène du statut de prescription uniquement à la vente en vente libre Cette industrie de plusieurs milliards de dollars offre & gt; Produits contenant de l’aspirine, de l’acétaminophène ou des AINS, seuls ou en association avec d’autres médicaments actifs Bien que l’utilisation épisodique de ces agents à des doses appropriées pour le traitement de la fièvre ou de l’analgésie soit relativement sûre, ce profil de sécurité peut être compromis. En outre, comme de nombreux produits contiennent plusieurs médicaments actifs, l’étiquette doit être soigneusement inspectée pour éviter un surdosage accidentel. La toxicité associée aux AINS et à l’aspirine est due à des effets bien connus sur les isoformes constitutives de la cyclooxygénase COX, en particulier COX. Les AINS et l’aspirine peuvent également provoquer des effets secondaires non liés à la COX Lorsque des effets secondaires mineurs entraînent l’arrêt d’un agent, une autre classe est souvent substituée empiriquement. La figure résume à la fois les effets toxiques des médicaments habituellement induits par COX et non utilisé pour traiter la fièvre

Figure View largeTélécharger la diapositive Effets indésirables potentiels des antipyrétiques GI, gastro-intestinalFigure View largeTélécharger la diapositive Effets indésirables potentiels des antipyrétiques GI, gastro-intestinaleL’inhibition de la COX est responsable des effets toxiques plus graves de ces agents, en particulier rénaux et gastro-intestinaux. la sévérité, et les facteurs de risque de survenue de ces effets indésirables à médiation par la COX ont été largement obtenus chez des patients recevant des doses anti-inflammatoires sur de longues périodes. Ces observations s’appliquent également aux schémas antipyrétiques. effets indésirables, il existe une association épidémiologique bien connue entre l’utilisation d’aspirine chez les enfants infectés par le virus de la grippe et la varicelle et le développement du syndrome de Reye, une maladie caractérisée par une encéphalopathie, une dégénérescence graisseuse du foie et une dysfonction métabolique. Le déclin de l’utilisation de l’aspirine chez les enfants aux États-Unis a été associé à une baisse parallèle de l’incidence du syndrome de Reye. En effet, de à, pas plus de cas de le syndrome par an a été signalé par le biais du système national de surveillance du syndrome de Reye L’acétaminophène est généralement considéré comme le médicament antipyrétique le plus sûr; L’insuffisance hépatique est une conséquence bien connue du surdosage d’acétaminophène. De plus, des séries récentes et des rapports de cas suggèrent que l’administration de doses multiples de la drogue est légèrement plus élevée. De plus, des données récentes suggèrent que les voies métaboliques impliquées dans la production de métabolites responsables de la toxicité hépatique de l’acétaminophène sont également présentes dans le rein. Si l’acétaminophène joue un rôle dans la néphropathie associée à l’analgésie, comme certains l’ont suggéré, la génération de tels métabolites toxiques par le rein serait le mécanisme probable

Toxicité GI

La toxicité gastro-intestinale induite par les antipyrétiques peut être divisée en catégories: lésions des muqueuses visibles radiographiquement ou endoscopiquement, inconfort gastro-intestinal comme dyspepsie, nausées et brûlures d’estomac, complications gastro-intestinales graves, ulcères perforés et saignements gastro-intestinaux. La majorité des personnes traitées par AINS Ces lésions sont généralement asymptomatiques, cicatrisantes et réapparaissent, malgré un traitement continu par les AINS. Bien que les lésions gastriques soient un effet secondaire général des AINS, il existe des différences dans l’incidence de cette toxicité entre les divers médicaments. L’analyse des données d’un seul endoscopiste suggère que les scores moyens de lésion gastrique sont plus élevés avec l’aspirine et le kétoprofène, plus faibles avec le naproxène, et insignifiants avec l’ibuprofène et l’acétaminophène . Cependant, ces observations doivent être interprétées avec prudence. En tant que% des patients souffrant d’hémorragies gastro-intestinales graves, l’endoscopie ne permet pas d’identifier un ulcère actif. Dans les essais cliniques, la diminution de l’incidence des ulcères endoscopiques ne s’est pas traduite par une diminution concomitante des événements gastro-intestinaux cliniquement significatifs. Par conséquent, les signes endoscopiques de lésion muqueuse ne sont pas un prédicteur fiable des complications gastro-intestinales graves induites par les AINS. les patients souffrent de dyspepsie lorsqu’ils prennent des AINS et, dans les mois suivant le début du traitement par AINS,% -% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde arrêtent le médicament à cause de la dyspepsie. Cependant, la dyspepsie est mal corrélée aux saignements gastro-intestinaux et aux lésions gastro-intestinales identifiées par endoscopie. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par AINS, ceux qui présentaient des symptômes gastro-intestinaux étaient légèrement plus susceptibles d’avoir des complications gastro-intestinales graves que ceux sans symptômes antécédents% La majorité des patients présentant des complications gastro-intestinales majeures ne présentaient aucun symptôme gastro-intestinal antérieur. l’utilisation de l’aspirine et des AINS est fréquente chez les patients admis pour des ulcères peptiques saignants Dans une série, la prévalence globale de l’utilisation d’AINS chez les patients présentant des ulcères gastro-duodénaux saignement dans la semaine avant l’admission était de Au moment où cette série a été accumulée -, l’ibuprofène était le seul AINS disponible sans ordonnance Les risques relatifs annuels des AINS induits Les complications GI assez graves pour nécessiter une hospitalisation chez les patients souffrant d’arthrose et de polyarthrite rhumatoïde sont et Le risque relatif inférieur d’une telle toxicité chez les patients arthrosiques reflète probablement un manque d’utilisation concomitante de corticostéroïdes, ainsi que l’utilisation de doses plus faibles d’AINS. Aux Etats-Unis, les AINS sont utilisés de façon chronique par jusqu’à un million de personnes souffrant de polyarthrite rhumatoïde et d’arthrose. Pour un coût estimé par hospitalisation liée aux AINS de $, cette toxicité est susceptible d’être directement liée à l’arthrite rhumatoïde. coût de> milliards de dollars L’âge avancé est le principal facteur de risque de toxicité gastro-intestinale induite par les AINS graves Autre facteur de risque s sont répertoriés dans le tableau

TableauFormeTélécharger la diapositiveFacteurs de risque de toxicité gastro-intestinale grave des anti-inflammatoires non stéroïdiens AINSTable Agrandir la photoTéléchargementFichez les facteurs de risque d’intoxication gastro-intestinale grave par les anti-inflammatoires non stéroïdiensAINSConsommateurs de ces facteurs de risque, l’un des plus importants pour le traitement de la fièvre est le durée de traitement plus courte L’évaluation endoscopique longitudinale des volontaires traités avec de l’aspirine pendant ⩽ semaines suggère que la muqueuse gastrique s’adapte aux effets toxiques de l’aspirine Des études ont suggéré que la toxicité gastro-intestinale survient le plus souvent durant le premier mois de traitement. des patients suivis pendant ⩽ ans après l’instauration du traitement par AINS ont révélé un risque constant d’hémorragie gastro-intestinale tout au long de la période d’étude Bien que ces données soient contradictoires, la durée d’utilisation des AINS reste un facteur de risque important de saignements gastro-intestinaux. l’utilisation épisodique ou chronique attend d’autres études Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le taux de mortalité brut dû à la toxicité gastro-intestinale induite par les AINS est de% par an, avec un risque annuel relatif de décès de Étant donné que les patients arthritiques utilisent des AINS, le taux de mortalité attribuable aux AINS dans l’ostéoarthrite est Selon les estimations, les patients atteints d’arthrite meurent chaque année d’une toxicité gastro-intestinale induite par les AINS. Cette estimation ferait de la mortalité liée aux AINS la première cause de décès aux États-Unis , même si les décès dus à l’arthrite rhumatoïde les AINS en vente libre utilisés pour des pathologies non arthritiques sont ignorés

Toxicité rénale

Quatre formes de toxicité rénale ont été associées aux AINS, à l’aspirine et à l’acétaminophène: perturbations liquidiennes et électrolytiques, insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle aiguë et néphropathie associée à l’analgésie. Les anomalies rénales les plus fréquemment associées à l’utilisation d’inhibiteurs non sélectifs de la COX sont d’abord analgésiques. Les effets rénaux sévères des AINS sont plus évidents dans le cadre de la réduction du volume intravasculaire, où les prostaglandines sont nécessaires pour modérer les effets néfastes indésirables des vasoconstricteurs neurohumoraux circulants. Dans les circonstances, la perte de prostaglandines vasodilatatrices peut provoquer une baisse abrupte du taux de filtration glomérulaire, entraînant une insuffisance rénale oligurique. Lorsque cela est dû à un AINS, l’arrêt du médicament entraîne habituellement la résolution rapide de l’insuffisance rénale aiguë Facteurs de risque Induite par les AINS L’insuffisance rénale aiguë comprend la déshydratation, l’insuffisance cardiaque de classe III et IV de New York Heart Association et l’insuffisance hépatique avec ascite Les effets secondaires rénaux les plus fréquents des AINS sont la perturbation des fluides et des électrolytes. Peu de personnes développent un œdème franche à cause de la rétention de sodium induite par les AINS, et la natriurèse rapide suit l’arrêt de ces médicaments Cependant, la rétention de sodium induite par les AINS peut interférer avec l’activité des diurétiques Une autre importante anomalie électrolytique induite par les AINS, l’hyperkaliémie, survient rarement en l’absence d’autres facteurs affectant l’homéostasie du potassium. Les AINS suppriment la libération de rénine par les prostaglandines, induisant ainsi un hypo-aldostéronisme hypoténinémique Patients avec le diabète sucré insulino-dépendant, en particulier ceux wi l’insuffisance rénale, et les patients recevant un traitement concomitant avec des bêtabloquants ou des diurétiques épargneurs de potassium risquent de contracter une hyperkaliémie induite par les AINS. Les AINS entraînent également une rétention hydrique en renforçant l’action de l’hormone antidiurétique . La néphrite interstitielle aiguë est un effet secondaire rare. AINS, généralement survenant après les mois de traitement Bien que la plupart des cas soient réversibles, la néphrite induite par les AINS peut être suffisamment sévère pour nécessiter une dialyse. Les sous-produits réactifs non COX du métabolisme de l’acide arachidonique sont les médiateurs présumés de cette réaction indésirable. néphropathie associée AAN a été reconnu pour la première fois & gt; il y a des années comme un trouble progressif caractérisé par une nécrose papillaire rénale et une néphrite interstitielle chronique dans les surconsommateurs habituels de produits contenant de la phénacétine Bien que l’incidence de l’AAN ait diminué depuis l’interdiction de la phénacétine dans de nombreux pays. L’acétaminophène est un métabolite majeur de la phénacétine et de nombreux produits contenant de la phénacétine ont été remplacés par de l’acétaminophène. Bien que les données épidémiologiques incriminant l’acétaminophène comme cause de l’AAN ne soient pas concluantes en raison de la confusion des autres analgésiques et des biais de rappel , Une nécrose papillaire rénale et une insuffisance rénale chronique ont également été associées à l’utilisation quotidienne d’AINS délivrés sur ordonnance et en vente libre, bien que l’ampleur de la maladie ait été associée à une insuffisance rénale chronique. le risque est incertain

Hépatotoxicité

L’acétaminophène est principalement métabolisé par glucuronidation et sulfatation, mais aussi, dans une moindre mesure, par la voie pE d’un métabolite hautement électrophile, la N-acétyl-p-benzoquinoneimine NAPQI Lorsque les voies primaires sont saturées, le NAPQI s’accumule et se lie de manière covalente aux protéines cellulaires Dans des circonstances normales, la NAPQI est détoxifiée par conjugaison au glutathion. Si les réserves de glutathion sont épuisées, par exemple, lors d’abus chronique d’éthanol ou de famine, le risque d’hépatotoxicité induite par l’acétaminophène augmente. Alors que l’insuffisance hépatique aiguë dans le cadre d’une tentative de suicide avec l’acétaminophène est bien reconnue, l’attention n’a été que récemment focalisée sur le risque de lésion hépatique due à l’acétaminophène administré à des doses légèrement ou légèrement supérieures à la plage recommandée. récente série de cas d’hépatotoxicité induite par l’acétaminophène, le% des cas étaient dus à Les doses excessives comprenaient des doses trop fréquentes, l’ingestion simultanée de plusieurs produits contenant de l’acétaminophène et l’ingestion de remèdes contre la toux et le rhume qui ne sont pas reconnus comme contenant de l’acétaminophène. L’hépatotoxicité induite par l’acétaminophène est également survenue chez les enfants parce que de l’administration par inadvertance de multiples doses suprathérapeutiques du médicament De telles surdoses surviennent en raison de l’administration simultanée de plusieurs produits contenant de l’acétaminophène ou de l’administration de préparations contenant de l’acétaminophène destinées aux adultes; Dans les plus grandes séries pédiatriques rapportées à ce jour , la moitié des enfants sont décédés et ont survécu après une transplantation orthotopique du foie. Bien que% des enfants aient reçu des formulations pour adultes d’acétaminophène, environ Children mg / kg / j Les enfants présentant des comorbidités étaient susceptibles d’être exposés à un risque accru d’hépatotoxicité induite par l’acétaminophène, à la fois en raison de perturbations médiées par le médicament du métabolisme de l’induction de l’acétaminophène de p. et en raison d’une carence transitoire en glutathion résultant de leur maladie aiguë De telles données soulignent l’importance de la formation détaillée des parents dans l’utilisation appropriée des produits contenant de l’acétaminophène.

Sécurité comparée des médicaments antipyrétiques

De bout en bout, un essai clinique contrôlé, contrôlé et randomisé, comparant le risque d’effets indésirables graves, mais peu fréquents, de l’ibuprofène à des doses à celles de l’acétaminophène. Les enfants ont été exclus s’ils étaient significativement déshydratés ou s’ils connaissaient Sensibilité à l’aspirine Les principaux résultats évalués comprenaient l’hospitalisation dans les semaines suivant l’admission pour l’hémorragie gastro-intestinale aiguë, l’insuffisance rénale aiguë, l’anaphylaxie et le syndrome de Reye. Les enfants ont participé à l’étude dont les résultats généraux ont été publiés. centré sur des domaines d’intérêt spécifiques La durée médiane du traitement était de quelques jours Approximativement% des sujets de l’étude dans chacun des groupes étaient hospitalisés, généralement pour le traitement d’une maladie infectieuse Quatre enfants étaient hospitalisés pour saignement gastro-intestinal aigu avec l’ibuprofène , et ont été vieilli & lt; ans Le risque d’hospitalisation pour hémorragie gastro-intestinale aiguë chez les patients recevant de l’ibuprofène a été de: La survenue d’un syndrome de Reye, d’anaphylaxie ou d’insuffisance rénale aiguë chez aucun des enfants traités par l’ibuprofène , n’a pas révélé de risque plus élevé chez les enfants hospitalisés. d’insuffisance rénale chez les enfants traités par l’ibuprofène que chez ceux recevant l’acétaminophène Ces études vérifient l’innocuité de l’ibuprofène et de l’acétaminophène administrés individuellement aux doses appropriées pour la prise en charge à court terme de la fièvre. est parfois recommandé dans les cas de fièvre réfractaire La pratique rappelle très probablement l’utilisation antérieure de la combinaison d’aspirine et d’acétaminophène à l’époque avant que l’aspirine ne soit reconnue pour causer le syndrome de Reye L’évolution des effets antipyrétiques de ces agents, cependant, ne soutenir une telle stratégie Bien que la température commence à diminuer w En cas d’ingestion, la réduction maximale de la température induite par le médicament n’est généralement pas atteinte après-h Pour cette raison, et en raison du risque accru de toxicité, de tels régimes antipyrétiques alternatifs ne sont pas recommandés

COX- Inhibiteurs

La Food and Drug Administration a récemment approuvé des inhibiteurs sélectifs de COX, de célécoxib et de rofécoxib. COX- étant l’isoforme COX principale impliquée dans la réponse fébrile, l’efficacité antipyrétique des inhibiteurs de la COX devrait être similaire à celle des inhibiteurs non sélectifs de la COX. Les données obtenues avec le rofécoxib suggèrent que les inhibiteurs COX ont une activité antipyrétique comparable à celle de l’ibuprofène Le principal avantage de ces agents est principalement leur effet d’épargne COX, qui pourrait réduire la toxicité gastro-intestinale et rénale . un essai randomisé multicentrique impliquant des patients et une analyse combinée d’essais cliniques randomisés impliquant des patients suggèrent que les inhibiteurs COX causent effectivement moins de lésions gastro-intestinales asymptomatiques que les AINS non sélectifs. Cependant, plusieurs sources suggèrent que les inhibiteurs sélectifs de la COX sont pas dénuée de GI et de toxicité rénale et que COX-, comme COX-, est constitutivement expr Cependant, les inhibiteurs de la COX semblent être rentables chez certains patients à haut risque recevant des doses chroniques élevées de ces médicaments comme alternative aux AINS non sélectifs. combiné avec la prophylaxie antiulcéreuse

Conclusion

Étant donné la fréquence d’utilisation d’antipyrétiques pour le traitement de la fièvre et la rareté relative des événements indésirables associés à une telle thérapie, le traitement de la fièvre avec des antipyrétiques devrait être considéré comme sûr. Cependant, les mises en garde suivantes sont probantes. Deuxièmement, les patients doivent recevoir des instructions claires concernant les directives posologiques spécifiques à la formulation et la nécessité de tenir compte du contenu antipyrétique des produits multisymptomiques combinés. , les attentes concernant la réponse aux antipyrétiques doivent être abordées Les tentatives de réalisation d’euthermie par pharmacothérapie agressive doivent être modulées par la toxicité des agents individuels ménopause. L’adhésion à ces principes devrait permettre une utilisation encore plus sûre de ces agents dans la prise en charge de la fièvre.

Tableau View largeTélécharger la diapositiveRecommandations concernant la sélection antipyrétique dans des populations spécifiquesTable Voir grandDownloadableRecommandations concernant la sélection antipyrétique dans des populations spécifiques