Thromboélastographie dans la prise en charge de la coagulopathie associée à la maladie à virus Ebola

Ici, nous décrivons la première utilisation de la thromboélastographie TEG dans la prise en charge des cas de maladie à virus Ebola. Au début de leur maladie, les deux patients présentaient une coagulopathie sous-jacente. Comme cela a été résolu, le TEG a démontré un état hypercoagulable marqué. héparine de bas poids moléculaire

Ébola, thromboélastographie, coagulopathie, coagulation L’épidémie de maladie à virus Ebola en Afrique de l’Ouest est sans précédent, avec plus de cas signalés en novembre Alors qu’une hémorragie cliniquement significative ne touche qu’une minorité de patients, les manifestations hémorragiques mineures sont plus fréquentes [- ], et la coagulopathie semble être une caractéristique typique de la MVE Les études détaillées de la voie de coagulation dans les cas humains de MVE ont été limitées par les difficultés techniques de travail sur le terrain et dans les installations à confinement élevé. être un élément important de la coagulopathie; Des niveaux élevés de thrombomoduline suggèrent que la lésion des cellules endothéliales pourrait être un déclencheur de DIC Les données provenant de modèles de primates non humains de la MVE soutiennent l’existence de DIC et suggèrent que L’expression accrue du facteur tissulaire et la lésion des cellules endothéliales en réponse à l’inflammation peuvent être des déclencheurs clés Compte tenu de notre compréhension limitée de l’équilibre complexe entre saignements et anomalies thrombotiques à divers stades de la MVE, la gestion clinique rationnelle des anomalies hémostatiques est difficile. Épidémie de MVE, quelques individus ont été évacués médicalement vers des centres de santé dans des pays riches en ressources, ce qui a permis l’utilisation de techniques investigatives et thérapeutiques indisponibles dans la plupart des établissements en Afrique de l’Ouest cancer du nez, de la bouche et de la gorge. des anomalies de la coagulation comme ils ont évolué au cours de EVD dans les cas traités au Royal Free Hospital de Londres

PATIENT

Une infirmière âgée d’un an qui avait soigné directement une unité de traitement Ebola en Sierra Leone a reçu un diagnostic de MVE après son retour au Royaume-Uni. Elle a été admise à l’unité d’isolement de haut niveau du Royal Free Hospital le jour de la maladie. , à ce moment, elle était fébrile mais par ailleurs bien Ses tests sanguins d’admission ont démontré un nombre normal de plaquettes × / L, le temps de prothrombine PT; secondes, contrôle & lt; secondes, et temps de thromboplastine partielle activé APTT; secondes, contrôle & lt; secondes Figure A et d-dimères négatifs Elle avait une charge virale Ebola modérée par le seuil du cycle de polymérisation en chaîne par transcription inverse [Ct] = Un cathéter veineux central a été inséré, et ses soins étaient concentrés sur la surveillance assidue des fluides et des électrolytes. prophylaxie par HBPM de l’héparine de bas poids moléculaire standard contre la maladie thromboembolique tinzaparine, U une fois par jour, et reçu des pools de plasma convalescent d’un survivant EVD plusieurs jours consécutifs. Au jour de la maladie, son état clinique s’est détérioré. sa charge virale avait augmenté Ct = et elle avait des tests sanguins suggérant une coagulopathie de consommation: faible plaquettes × / L, secondes PT prolongées et secondes APPT; Figure A, et d-dimères élevés ng / mL Compte tenu du risque de saignement, LMWH a été retenu

Les paramètres TEG par rapport au jour de la maladie sont indiqués pour les panels de patients A et B et les panels de patients C et D Les valeurs de l’hémoglobine, du temps de prothrombine, du temps de thromboplastine partielle activée et des plaquettes sont indiquées dans la partie supérieure. panneaux Les panneaux inférieurs montrent les paramètres TEG clés suivants: taux maximum de génération de thrombine, temps de génération maximale de thrombine, amplitude maximale de formation de caillots et temps de réaction Sur tous les graphiques, l’axe y de gauche correspond aux unités montrées sur la figure la légende pour les lignes pleines et l’axe y à droite pour les unités pour les lignes en pointillés. Abréviations: APTT, temps de thromboplastine partielle activée; Hb, hémoglobine; MA, amplitude maximale de la formation du caillot; MRTG, taux maximum de génération de thrombine; Plts, plaquettes; PT, temps de prothrombine; R, temps de réaction; Les paramètres TEG par rapport au jour de la maladie sont indiqués pour les panels de patients A et B et les panels de patients C et D Valeurs pour l’hémoglobine, le temps de prothrombine, le temps de thromboplastine partielle activée et les plaquettes sont montrées dans les panneaux supérieurs Les panneaux inférieurs montrent les paramètres TEG clés suivants: taux maximum de génération de thrombine, temps jusqu’à la vitesse maximale de génération de thrombine, amplitude maximale de formation de caillots et temps de réaction Sur tous les graphiques, la gauche l’axe se rapporte aux unités indiquées dans la légende de la figure pour les lignes pleines et l’axe y à la droite se rapporte aux unités pour les lignes pointillées. Abréviations: APTT, temps de thromboplastine partielle activée; Hb, hémoglobine; MA, amplitude maximale de la formation du caillot; MRTG, taux maximum de génération de thrombine; Plts, plaquettes; PT, temps de prothrombine; R, temps de réaction; TMRTG, temps pour le taux maximum de génération de thrombineTraitement d’anticorps monoclonaux spécifique de la glycoprotéine ZMab du virus Ebola; L’état de santé et la fonction de coagulation ont été améliorés lentement afin de mieux comprendre la coagulopathie chez ce patient et chez les futurs patients potentiels et d’orienter le remplacement du produit, si nécessaire, par un analyseur de TEG Haemonetics Corporation, Braintree, Massachusetts a été obtenu pour TEG Comme la patiente a continué à se rétablir, elle a développé une thrombocytose progressive nombre maximal de plaquettes, x le jour de la maladie; Figure A traces TEG ont montré un raccourcissement progressif de la réaction R temps et une augmentation de l’amplitude maximale MA de la formation de caillots, ainsi qu’une augmentation de la vitesse maximale de production de thrombus MRTG et une diminution du temps de production maximale de thrombus TMRTG; Figure B Ensemble, ces résultats étaient compatibles avec l’hypercoagulabilité évolutive. Elle a été traitée avec de l’aspirine à faible dose une fois par jour et la dose de tinzaparine a été augmentée. Cette dose a ensuite été convertie en dose de traitement énoxaparine mg deux fois par jour. résistance à l’héparine R fois dans les échantillons appariés avec et sans héparinase n’a montré aucune différence significative En ambulatoire et apte à la décharge, le patient a reçu une dose intermédiaire d’énoxaparine mg une fois par jour comme prophylaxie empirique contre la maladie thromboembolique. L’aspirine a été arrêtée au cours des semaines qui ont suivi la sortie de l’hôpital lorsque la numération plaquettaire est tombée en dessous de × / L

PATIENT

Une infirmière âgée d’un an a reçu un diagnostic de MVE à l’unité de traitement Ebola où elle travaillait en Sierra Leone. Le traitement a débuté dans un pays avec un agent antiviral expérimental, le favipiravir. Elle a été évacuée médicalement à l’hôpital Royal Free, où elle a été admise. jour de la maladie A l’admission, elle était fébrile mais généralement bien, avec un faible nombre de plaquettes × / L, des secondes PT légèrement prolongées et des secondes APTT normales; Figure C, et une charge virale modérée à élevée Ct = Un cathéter veineux central a été inséré, et elle a été traitée avec des fluides intraveineux, tinzaparine U une fois par jour pour la prophylaxie contre la maladie thromboembolique, et anticorps monoclonal spécifique de la glycoprotéine du virus Ebola MIL, Beijing Mabworks, Chine Au cours des jours suivants, elle a développé une profonde faiblesse, une anorexie et une diarrhée. Elle n’avait pas de signe clinique de saignement. Ses tests sanguins étaient compatibles avec une coagulopathie progressive avec diminution du nombre de plaquettes × / L, prolongation de PT secondes et APTT secondes Figure C, et d-dimères élevés ng / mL En conséquence, le TEG a démontré une augmentation du temps R et TMRTG avec MRTG réduit et MA Figure D LMWH a donc été retenu Elle a été traitée avec une deuxième dose de MIL le jour de la maladie; Le nombre de plaquettes, PT, et APTT normalisé Figure C et d-dimères sont devenus négatifs Plus tard dans la phase de récupération, elle a développé une preuve d’un état hypercoagulable, avec un raccourcissement du temps R et TMRTG La dose de tinzaparine a été augmentée et finalement convertie en traitement-énoxaparine en raison de preuves de résistance à l’héparine sur TEG. Le patient a terminé des semaines d’énoxaparine à doses intermédiaires mg une fois par jour à la sortie sans complications.

DISCUSSION

Le TEG est un test au point de service qui mesure la fonction du facteur de coagulation, la fonction plaquettaire, la force du caillot et la fibrinolyse. Voir Matériel supplémentaire Avant l’introduction du TEG dans notre unité d’isolement de haut niveau, les paramètres de coagulation étaient limités à la numération plaquettaire. , TCA et test d-dimer semi-quantitatif On craint que si les patients atteints de MVE développent des saignements importants, il n’y aurait pas suffisamment de données de laboratoire pour choisir rationnellement et surveiller le remplacement des produits sanguins; Nos deux cas ont développé des signes de coagulopathie de consommation précoce, mais ils n’avaient pas non plus d’hémorragie significative ni de remplacement du produit sanguin requis, ce qui a été une observation fréquente au cours de l’infection par le fibrinogène. l’épidémie actuelle d’Ebola Les tests de coagulation fonctionnelle sont revenus à la normale dans la phase de récupération. Cependant, chez les deux patients TEG a révélé une hypercoagulabilité, qui n’aurait pas été évidente des tests de coagulation conventionnels et n’a pas été décrite précédemment. est inconnue mais concerne probablement la lésion endothéliale pendant la phase aiguë de l’infection compliquée par une coagulopathie de consommation, suivie d’une réponse de phase aiguë qui comprend une élévation de la numération plaquettaire, fibrinogène et potentiellement facteur de von Willebrand et facteur VIII, se manifestant par des tracés TEG hypercoagulables. le manque de test disponible s sur le terrain, on ne sait pas si le développement d’un état hypercoagulable pendant la récupération est une caractéristique commune de la MVE Nous avons déjà soigné d’autres patients atteints de MVE dans notre unité avec une maladie clinique relativement bénigne Il n’a pas développé de thrombocytose pendant la phase de récupération; Compte tenu du manque de données, il est difficile de savoir si un traitement spécifique de l’hypercoagulabilité observée dans la phase de récupération de la MVE affecte les résultats. Nous avons déterminé qu’une anticoagulation avec HBPM dose-traitement était justifiée sur la base des paramètres de laboratoire, Le TEG a suggéré une résistance possible à l’héparine, et les deux patients ont finalement été traités par l’énoxaparine, dont l’action n’est pas influencée par la phase aiguë de la thromboembolie veineuse. Aucun cas clinique de maladie thromboembolique veineuse ou de complications de l’anticoagulation Nous avons observé une perturbation complexe de l’hémostase qui a évolué de manière similaire au cours du traitement des cas de MVE. Dans la phase aiguë de la maladie, les deux patients ont développé une coagulopathie. Le TEG a fourni une méthodologie simple au point de service pour définir et suivre la progression de la coagulopathie et prendre des décisions de traitement rationnel direct. Plus d’investigations visant à comprendre les perturbations de la coagulation avec les données TEG amélioreraient notre compréhension de la coagulopathie. le spectre et l’évolution des anomalies de la coagulation dans la maladie à virus Ebola et d’autres fièvres hémorragiques virales

Remarques

Remerciements Nous remercions Gary Kobinger, de l’Agence de la santé publique du Canada, pour ses conseils sur la thérapie par anticorps monoclonaux contre Ebola; Beijing Mabworks Biotech Co Ltd pour la fourniture de MIL; et Toyama Chemical Co pour la fourniture de favipiravir Nous remercions le personnel du laboratoire de pathologie unité d’isolement de haut niveau des maladies infectieuses, la pharmacie, la physiothérapie et les équipes des patients à risque à la Royal Free London NHS Foundation TrustFinancial support Ce travail a été soutenu par le Royal Free London NHS Foundation TrustPotentiel conflits d’intérêts DB est un employé de Haemonetics Corporation Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués