Prédicteurs de la fibrose hépatique chez les patients infectés par le VIH présentant une infection chronique par le VHC du virus de l’hépatite C: évaluation utilisant l’élastométrie transitoire et le rôle du génotype du VHC

Les raisons de cette progression plus rapide de la maladie hépatique ne sont pas claires, bien que les taux plasmatiques d’ARN du VHC et la distribution du génotype du VHC soient plus élevés dans cette population que chez les patients monovectés infectés par le VHC. sujets, pourraient jouer un rôleMethods Fibrose hépatique a été évaluée en utilisant l’élastométrie chez tous les patients infectés par le VIH avec l’hépatite C chronique qui a fréquenté notre institution Hôpital Carlos III, Madrid au cours des derniers mois La rigidité hépatique a été mesurée en kilopascal unités kPa et a été interprété score de Metavir: score de fibrose faible ou faible, F-F lorsque la raideur du foie est ⩽ kPa, et fibrose avec septa ou cirrhose F-F lorsque & gt; kPaResults Un total de patients% étaient des hommes; âge moyen, années; % étaient des utilisateurs de drogues injectables et% recevaient des antirétroviraux; nombre moyen de cellules CD, cellules / μL; % avec le taux plasmatique d’ARN du VIH de & lt; copies / mL ont été analysés Le taux moyen d’alanine aminotransférase était de IU / L, et le taux plasmatique moyen d’ARN du VHC était de log IU / mL. La distribution du génotype du VHC était la suivante: génotype,% de patients; génotype,%; génotype,%; Dans les analyses univariées et multivariées, respectivement, un rapport de cotes OR significatif pour le score F-F a été trouvé pour le génotype du VHC, comparé au génotype du VHC. avec les autres génotypes OR, [% intervalle de confiance {CI}, -] vs [% CI, -]; pour un âge plus avancé OR, [% IC, -] vs [% IC, -]; Bien que les patients ayant un génotype du VHC présentaient des taux sériques d’ARN du VHC plus élevés que ceux ayant un génotype du VHC IU / mL vs log UI / mL; P =, les patients ayant un génotype du VHC avaient tendance à avoir des scores F-F plus fréquemment que ceux ayant un génotype VHC vs%; P = non significatifConclusions Le génotype du VHC, l’âge avancé et les taux élevés d’alanine aminotransférase sont des prédicteurs indépendants de la fibrose hépatique avancée chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH.

Le développement de la fibrose hépatique est le phénomène pathogène sous-jacent qui entraîne la plupart des complications cliniques chez les patients infectés par le VHC. Plusieurs facteurs, tels que le sexe masculin, l’âge, la durée de l’infection par le VHC et / ou la consommation excessive d’alcool. Plus récemment, il a été démontré que la co-infection par le VIH était un puissant prédicteur indépendant de la fibrose hépatique accélérée par le VHC . En conséquence, les complications hépatiques sont actuellement l’une des causes majeures de l’hépatite C chronique. Bien que l’on ait trouvé une relation inverse entre le nombre de cellules CD et la sévérité de la fibrose hépatique , le rôle profibrotique potentiel des autres facteurs est moins clair Pour les principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients co-infectés par le VIH. Par exemple, la multithérapie antirétrovirale, en retournant l’immunosuppression, pourrait être bénéfique pour les patients atteints d’une maladie hépatique liée au VHC Cependant, les lésions hépatiques En outre, bien que les génotypes du VHC aient été considérés comme entraînant une fibrose hépatique avec une fréquence similaire, des rapports récents ont remis en question cette hypothèse. Par exemple, les patients infectés par le génotype du VHC présentent des taux d’ARN du VHC plus élevés. Les patients infectés par le génotype du VHC présentent souvent une stéatose hépatique qui accélère finalement la fibrose hépatique La biopsie du foie a été , pendant de nombreuses années, la procédure la plus fiable pour évaluer l’étendue de la fibrose hépatique dans l’hépatite C chronique. Cependant, cet outil n’est pas exempt de complications et peut ne pas toujours être aussi précis que souhaité lorsque des décisions thérapeutiques doivent être prises. ,% de variation inter-observateur et% d’erreurs d’échantillonnage ont été rapportés pour la stadification de la maladie VHC De plus, une biopsie hépatique a été principalement réalisée pour évaluer la Ainsi, les informations histologiques provenant d’individus qui refusent de recevoir un traitement sont rares. Ce manque existe surtout chez les sujets ayant des taux d’ALAT normaux d’alanine aminotransférase, qui ont souvent été exclus des protocoles de traitement. Inversement, les patients porteurs du génotype VHC ou ayant reçu souvent un traitement en l’absence de toute information histologique, étant donné la bonne réponse au traitement anti-VHC chez ces patients. Toutes ces limitations compliquent la connaissance des principaux déterminants de la progression de la fibrose hépatique chez les patients chroniques. L’élastométrie de l’hépatite C est une nouvelle procédure non invasive qui a récemment été développée pour mesurer la rigidité du tissu hépatique . La précision de la méthode de mesure de la fibrose hépatique a été comparée à celle de la biopsie hépatique. bonnes corrélations chez les patients monoinfectés par le VHC O Sur la base de ces résultats, nous avons décidé d’étudier l’étendue de la fibrose hépatique chez un groupe relativement important de patients co-infectés par le VHC et le VIH, y compris les patients non candidats à un traitement anti-VHC. cette population a ensuite été examinée

Patients et méthodes

Population étudiée Tous les patients infectés par le VIH et atteints d’hépatite C chronique, définie comme un résultat sérologique réactif du VHC et un ARN du VHC détectable dans le plasma, ont été identifiés à l’hôpital Carlos III de Madrid entre septembre et août. subir des tests d’élastométrie transitoire Les personnes atteintes d’hépatite C chronique qui avaient atteint une réponse virologique prolongée au traitement du VHC n’étaient pas exclues L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’institutionUn formulaire de rapport de cas a été conçu et rempli pour chaque patient. Le taux d’ALT, le nombre de cellules CD et les charges d’ARN du VIH et du VHC ont été enregistrés pour les dernières valeurs de contrôle avant le moment de l’examen d’élastométrie. Il n’y avait pas de temps de latence de & gt; mois entre l’élastométrie et les tests de laboratoireLa charge en ARN du VHC a été mesurée en utilisant un test de PCR en temps réel commercial Cobas Taqman; Roche Diagnostic Systems qui a une limite inférieure de détection des génotypes de VHC UI / mL ont été évalués en utilisant une méthode d’hybridation inverse commerciale InnoLiPA HCV II; Évaluation de la fibrose InnogeneticsLiver en utilisant l’élastométrie La rigidité du foie a été déterminée par élastométrie transitoire En bref, la région hépatique du patient a été explorée avec un transducteur ultrasonore placé dans les bons espaces intercostaux. La vitesse de propagation de cette vibration à travers le parenchyme hépatique a été calculée par échographie. Sur la base des principes physiques, plus le foie est rigide, plus la vibration traversera l’organe rapidement Une bonne corrélation entre la vitesse de propagation de l’onde de cisaillement élastique et le degré de fibrose hépatique a été démontrée dans des études majeures comparant l’évaluation de la fibrose hépatique par histologie et élastométrie La valeur prédictive positive de la fibrose hépatique avancée avec septa ou une cirrhose manifeste; Le score de Metavir F-F était aussi élevé que% lorsque l’élastométrie donnait des valeurs de rigidité du foie de & gt; kiloPascal unités kPaTo évitent la variation interindividuelle, un seul formateur expérimenté a effectué toutes les mesures d’élastométrie dans notre étude Le lobe droit du foie a été exploré par l’espace intercostal sur les patients en décubitus dorsal Avec le guide des images échographiques, le meilleur accès au foie était sélectionné, à l’exclusion des zones d’échogénicité hétérogène ou de structures vasculaires Au moins des mesures élastométriques valides ont été obtenues par patient L’élasticité du foie a été enregistrée comme médiane de toutes les mesures prises région. La proportion de mesures élastométriques valides par rapport aux mesures élastométriques valides plus valides obtenu par patient, c’est-à-dire que le taux de succès de l’élastométrie a été calculé selon les recommandations antérieures, les patients pour lesquels les taux de succès de l’élastométrie étaient & lt; ont été exclus Analyses statistiques Les valeurs descriptives sont exprimées en pourcentages, moyennes ± SD, ou gamme de médianes Étant donné la nature transversale de l’étude, l’association de plusieurs variables avec les groupes distincts-patients avec fibrose hépatique F-F minimale et patients Les comparaisons ont été faites en utilisant le test for pour les proportions et en utilisant des tests paramétriques ou non paramétriques, si nécessaire, pour les variables continues. Enfin, toutes les variables incluses dans l’analyse univariée qui avaient des valeurs de P de ⩽ ont été pris en compte pour une analyse de régression logistique Toutes les données ont été enregistrées et analysées à l’aide de SPSS, version SPSS

Résultats

Principales caractéristiques de la population étudiée Un total de patients co-infectés par le VHC et le VIH ont été identifiés au cours de la période d’étude. Tous ont consenti à subir un test d’élastométrie transitoire. Cependant, dans certains cas, des mesures élastométriques non valides ont été obtenues. D’autres analyses ont été effectuées pour le tableau des patients restants. Parmi eux, le pourcentage était de sexe masculin, et l’âge moyen était de ± ans. Comme prévu, une forte proportion d’entre eux étaient d’anciens utilisateurs de drogues injectables.

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C VHC, par stade de fibrose hépatique estimée par élastométrie transitoireTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C, par stade hépatique de fibrose estimé par élastométrie transitoire. de ± IU / L, nombre de cellules CD de ± cellules / μL, et charge d’ARN du VIH de ± copies-log / mL La plupart des patients recevaient un HAART et% avaient une charge d’ARN du VIH de & lt; copies / mL La répartition des patients selon le type de traitement antirétroviral reçu au moment de l’examen était assez hétérogène. Cependant,% recevaient des inhibiteurs de la protéase,% recevaient des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et% recevaient un triple nucléoside / nucléotide. combinaisons analogiques Il convient de noter que% recevaient des analogues didésoxynucléosidiques didanosine et / ou stavudine. La charge moyenne en ARN du VHC était de ± log UI / mL, et la distribution des génotypes était la suivante:% de patients infectés par génotype,% génotype, % avec génotype,% avec génotype et patients avec génotypes mixtes et Près de la moitié de la population étudiée% avait été exposée au traitement anti-VHC chez les patients passés à l’IFN en monothérapie, à l’IFN et à la ribavirine et à l’IFN pégylé et à la ribavirine. seuls% d’entre eux ont connu une réponse virologique soutenue Etant donné qu’il n’existe pas d’informations définitives sur un éventuel retour du liv Nous avons décidé de garder ce petit groupe de patients dans notre analyse Tous les patients ont été évalués avec une élastométrie transitoire Au moins des mesures étaient disponibles pour chaque patient moyen, ± mesures / patient Le succès moyen taux de mesures élastométriques La proportion de mesures valables sur toutes les mesures obtenues était de ±, sans taux de <&>; Dans l’ensemble,% des patients avaient des valeurs élastométriques médianes compatibles avec une raideur hépatique nulle ou modérée du foie, & lt; kPa; les patients restants% avaient une fibrose hépatique avancée, une raideur du foie, & gt; kPa La précision de l’élastométrie, en termes de nombre moyen de mesures valides et de taux de réussite en élastométrie, était comparable lorsque les patients fibrotiques et non fibrotiques étaient comparés. La distribution des patients selon les scores estimés de Metavir pour la fibrose hépatique était la suivante: F- F ± kPa chez les patients%, F ± kPa en%, F ± kPa en% et F ± kPa en% Comparaisons entre génotypes du VHC Aucune différence significative entre les patients porteurs du génotype du VHC et les patients ayant d’autres génotypes les paramètres ont été comparés, sauf qu’il y avait une plus faible proportion d’hommes avec génotype% vs%; P = et valeur moyenne d’ALT plus élevée pour les génotypes que pour ceux ayant d’autres génotypes ± vs ± UI / L; P & lt; De même, aucune différence significative n’a été notée entre les taux plasmatiques d’ARN du VIH et de CD lorsque des génotypes distincts du VHC ont été comparés. Les sujets porteurs d’un génotype VHC ont été exposés plus fréquemment que les autres patients au traitement anti-VHC. la différence n’a pas atteint la signification statistique% vs%; P = non significatif Cependant, comme attendu, la clairance virale soutenue a été expérimentée par une plus grande proportion de patients avec génotype que par ceux avec d’autres génotypes% vs%; P =

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C VHC, par VHC génotypeTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C VHC, par génotype VHCLe taux moyen de succès de l’élastométrie chez les patients patients avec d’autres génotypes ± vs ±, respectivement La proportion de patients avec une rigidité hépatique significative & gt; kPa; Le score de Metavir, F-F était significativement plus élevé dans le groupe infecté par le génotype du VHC que dans les autres groupes% vs%; P = Prédicteurs de la fibrose hépatique avancée Un total de% des patients ont montré une fibrose hépatique F-F avancée sur la base de la rigidité hépatique de l’élastométrie, & gt; kPa L’âge avancé était la seule variable démographique pouvant être associée à une plus grande rigidité du foie P = Aucune différence n’a été trouvée en ce qui concerne le sexe, l’indice de masse corporelle ou le tableau des comportements à risque

Tableau View largeTélécharger slidePrécepteurs de fibrose hépatique avancée score de Metavir, F-F dans une population coinfectée par le VIH et le virus de l’hépatite C HCVTable View largeTélécharger diapositive de fibrose hépatique avancée score de Metavir, F-F dans une population co-infectée par le VIH et hépatite C les valeurs étaient plus élevées chez les patients présentant une fibrose hépatique avancée que chez ceux présentant une fibrose hépatique F-F minimale ± ± UI / L; P & lt; De même, la proportion de patients avec des niveaux d’ALT au-dessus de la limite supérieure de la normalité & gt; UI / L était plus élevé pour les sujets avec une raideur du foie & gt; kPa que pour ceux avec une raideur du foie ⩽ kPa% vs%; P & lt; Fait à noter, la valeur prédictive positive de la rigidité hépatique significative Score Metavir, F-F chez les sujets avec des niveaux élevés d’ALT était particulièrement élevé pour le génotype VHC%; % CI,% -%, alors qu’il était inférieur%; % CI,% -% pour les patients ayant d’autres génotypes du VHC Ces différences persistaient lorsque le sous-groupe de patients dont l’hépatite C chronique avait été traitée avec succès par anti-VHC était exclu des données d’analyse non montrées. ainsi que la proportion de patients recevant HAART et la durée du traitement antirétroviral, ne différaient pas significativement lorsque les patients présentant une F-F avancée et les patients présentant une fibrose hépatique F-F minimale ont été comparés De même, les taux plasmatiques moyens d’ARN du VHC et l’expérience antérieure avec IFN Comme mentionné ci-dessus, la proportion de patients avec des estimations de la fibrose hépatique avancée était plus élevée chez les sujets infectés par le génotype du VHC [%] que chez les patients avec d’autres génotypes [%] de P = bien qu’aucune différence dans le foie une fibrose a été observée en ce qui concerne la consommation d’alcool, tous les patients ayant des résultats positifs pour l’antigène de surface de l’hépatite B étaient dans le groupe L’analyse multivariée a été réalisée avec un modèle incluant toutes les variables ayant donné une valeur P de ⩽ dans le tableau d’analyse univariée. Ensuite, l’infection par le génotype HCV est devenue le prédicteur indépendant le plus fort de la fibrose hépatique avancée. % CI, -, comparé à un âge plus avancé OU,; % CI, – et niveau ALT élevé OU,; % CI, – les autres variables indépendamment associées à la fibrose hépatique avancée

Discussion

Wigigth et al ont été les premiers à décrire une implication différentielle des génotypes du VHC dans l’évolution de la fibrose hépatique. Dans leur étude originale, ces auteurs soulignaient que Par la suite, d’autres ont trouvé une association entre le génotype du VHC et des lésions hépatiques plus graves. Par exemple, dans une étude transversale de spécimens de biopsie hépatique de patients monoinfectés par le VHC, Cholet et al. ont découvert que les facteurs indépendants associés à la fibrose hépatique avancée F-F étaient le génotype du VHC et la stéatose hépatique sous-jacente. On pourrait soutenir que ces deux facteurs peuvent se chevaucher, car la stéatose microvésiculaire est fréquente chez les patients infectés par le VHC. la plus grande étude réalisée jusqu’à présent sur des échantillons de biopsie hépatique provenant de patients co-infectés par le VHC-VIH, aucune influence du génotype du VHC sur l’hépatite [Des résultats similaires écartant une influence significative du génotype du VHC sur la fibrose hépatique ont été trouvés par d’autres Cependant, comme mentionné ci-dessus, la plupart des spécimens de biopsie hépatique dans ces études avaient été obtenus chez des patients les candidats à un traitement anti-VHC, souvent exclus ou moins bien représentés étaient des sujets avec des taux d’ALT normaux, une consommation excessive d’alcool, des troubles neuropsychiatriques, etc., qui représenteraient autrement plus de la moitié d’une population co-infectée par le VHC et le VIH. Plus récemment, un lien entre la stéatose hépatique et l’inflammation a été rapporté , ce qui peut expliquer une progression plus rapide de la fibrose hépatique chez les patients atteints d’hépatite C chronique en raison de l’infection par le VHC. au génotype du VHC [,,] Dans le contexte de l’infection par le VIH, d’autres facteurs pourraient également contribuer à expliquer l’effet fibrogène plus important de H Génotype CV Tout d’abord, le risque d’hépatotoxicité suite au traitement antirétroviral est plus important chez les patients infectés par le génotype HCV que chez ceux infectés par d’autres génotypes Deuxièmement, l’utilisation de certains antirétroviraux pourrait favoriser la stéatose hépatique [, -] , Le génotype du VHC et la thérapie antirétrovirale pourraient être synergiques, provoquant ensemble une stéatose hépatique et accélérant indirectement la progression de la fibrose hépatique chez les patients co-infectés par le VHC-VIHConformément à des études antérieures [,,], nous avons trouvé des patients infectés par le VHC. Chez les patients hémophiles co-infectés par le VHC et le VIH, cette constatation a été associée à une diminution plus rapide du nombre de cellules CD et à une progression plus rapide de la maladie . À notre connaissance, aucune étude n’a une corrélation significative entre les taux d’ARN du VHC et l’étendue de la fibrose hépatique Nos résultats d’élastométrie confirment L’élévation de l’ATL n’est pas un bon marqueur de la fibrose hépatique. Ceci est particulièrement vrai pour les patients infectés par le VIH, chez qui d’autres facteurs que l’hépatite C chronique, comme l’utilisation de médicaments antirétroviraux, peuvent Cependant, la probabilité de fibrose hépatique avec un score F-F Metavir, estimée en élastométrie, chez nos patients avec des taux élevés d’ALT était aussi élevée que% pour le génotype du VHC et% pour d’autres génotypes. Inversement, il était % chez les patients avec des taux d’ALT normaux Ainsi, comme chez les individus monoinfectés par le VHC , les taux d’ALT normaux persistants devraient généralement être considérés comme un marqueur de fibrose hépatique moins sévère chez les patients co-infectés. , ce qui exclut l’analyse de la progression de la fibrose hépatique. Cependant, la plupart des patients de notre série étaient d’anciens utilisateurs de drogues injectables, et la majorité d’entre eux Ainsi, la durée de l’infection par le VHC était, en général, assez corrélée avec l’âge et était estimée à – ans pour la plupart des sujets. D’autre part, l’évaluation de la fibrose hépatique Cependant, cet outil non invasif a déjà été validé dans plusieurs études, et la valeur prédictive positive de l’élastométrie pour le diagnostic de la fibrose hépatique avancée, la variable que nous avons analysée dans cette étude. étude, a été aussi élevé que% Par conséquent, nous sommes confiants avec nos données, qui à leur tour souligner l’utilité de cette technique pour apporter de nouveaux aperçus dans l’histoire naturelle de l’hépatite C chronique La simplicité et l’indulgence de l’élastométrie transitoire, par rapport à la biopsie du foie, peut probablement faciliter, dans un proche avenir, une meilleure compréhension du rôle des autres facteurs impliqués dans la progression de la fibrose hépatique dans le VHC-VIH population coinfectés

Remerciements

Nous remercions Victor de Ledinghen pour ses commentaires et sa lecture critique du manuscrit Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit Soutien financier Ce travail a été financé en partie par des subventions de la Fundación Investigación y Educación en Síndrome Ímmunodeficiencia Adulte SIDA, Red de Investigación en SIDA, et le VIRGIL Réseau