Passer du ritonavir à l’indinavir en association chez les enfants infectés par le VIH

Contexte Les inhibiteurs de la protéase sont une composante efficace du traitement antirétroviral combiné pour les enfants infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH-, mais les problèmes de tolérance ou de toxicité nécessitent parfois une stratégie thérapeutique alternative.Méthodes Les enfants infectés par le VIH ont reçu une combinaison de stavudine et de ritonavir. La zidovudine, la lamivudine et le ritonavir dans le cadre d’un essai clinique randomisé Vingt et un mois après le début de l’essai, le ritonavir en capsules devenait indisponible Le régime de traitement des enfants était remplacé par les gélules d’indinavir mg / m Les résultats de l’étude ont été comparés pour les enfants appariés dont le traitement continuait à inclure le ritonavir dans la formulation liquide. Résultats Il n’y avait pas de différences significatives dans le pourcentage d’enfants ayant une charge VIH-ARN de ⩽ c opies / mL entre le groupe recevant l’indinavir et le groupe apparié recevant du ritonavir% vs%, au début du traitement par l’indinavir; % vs%, à la semaine; Les toxicités observées chez les enfants traités par l’indinavir étaient le plus souvent des douleurs de flanc ou des céphalées%, des dysfonctionnements rénaux%, des hématuries% et% vs%, à la semaine De même, il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement. et il n’y avait aucune preuve que le passage du ritonavir au traitement par l’indinavir a modifié la pharmacocinétique de l’indinavir en raison de l’induction résiduelle du cytochrome P ou de l’inhibition causée par le ritonavir. Conclusions Le passage d’un inhibiteur de la protéase, le ritonavir à un autre indinavir en tant que composant du traitement antirétroviral combiné dans cette population de patients était une stratégie thérapeutique pratique

Lorsque le traitement est indiqué pour les enfants infectés par le VIH, la combinaison au moins d’antirétroviraux, y compris un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, supprime efficacement la réplication virale dans le plasma et permet la reconstitution immunitaire. HAART, se sont révélés plus efficaces que le traitement par inhibiteurs de la transcriptase inverse double nucléoside Les jeunes enfants ont souvent des difficultés à avaler des capsules Malheureusement, un facteur limitant majeur de HAART a été l’indisponibilité ou la non disponibilité des formulations liquides des médicaments. Le goût de la formulation liquide de l’inhibiteur de protéase ritonavir, en particulier, est associé à une mauvaise observance du traitement et, finalement, à une suppression inadéquate de la réplication virale Pour éviter l’adhérence réduite du patient et le développement subséquent de la résistance et du traitement échec, beaucoup de jeunes enfants ont b Protocole PACTG a été la première étude à introduire un inhibiteur de la protéase, le ritonavir, en association avec un traitement par analogues nucléosidiques chez les enfants infectés par le VIH . Les résultats de PACTG ont contribué à clarifier l’efficacité des inhibiteurs de protéase et ont servi de base aux lignes directrices actuelles pour le traitement des enfants infectés par le VIH. Cependant, plusieurs mois après le début du PACTG, la société qui a produit le ritonavir Abbott Laboratories a annoncé que un problème grave de production non défini, les gélules de ritonavir actuellement proposées ne seraient plus disponibles et une nouvelle formulation de gélule était en cours de développement. La formulation liquide du ritonavir resterait disponible En réponse, les enfants enrôlés dans le PACTG recevant des gélules de ritonavir ont eu l’opportunité de rester partie du protocole, avec leur traitement ultérieur, y compris le passage des gélules de ritonavir aux gélules d’indinavir ou au ritonavir liquide et la poursuite du traitement par les analogues nucléosidiques. L’inhibiteur de la protéase indinavir est connu pour avoir un effet antirétroviral puissant et être bien toléré par les enfants infectés par le VIH. Chez les adultes, la pharmacocinétique de l’indinavir a montré qu’il était sensible aux effets des inhibiteurs du cytochrome P CYP, par exemple le ritonavir et les inducteurs, par exemple, chez les adultes, l’inhibition de l’hématurie réversible était plus faible. L’éfavirenz Le ritonavir subit une autoinduction et est également un inducteur de CYPA et d’autres isoenzymes CYP, tels que CYPA et CYPC. On ne savait donc pas si la transition du ritonavir au traitement par l’indinavir aurait une incidence sur la pharmacocinétique de l’indinavir. était que l’induction du CYP résiduel entraînerait des concentrations plus faibles d’indinavir et un risque de traitement échouer L’objectif de cet article est de rapporter les effets du passage du ritonavir à l’indinavir sur le maintien de la suppression virale, le nombre de cellules CD, l’innocuité et les paramètres pharmacocinétiques associés à l’indinavir. Les résultats aideront les cliniciens à déterminer les paramètres appropriés. posologies requises lorsque la toxicité ou l’intolérance nécessite le passage d’un inhibiteur de la protéase à l’autre et qu’un intervalle sans médicament est indésirable

Patients et méthodes

d par l’équipe du protocole après l’entrée des enfants et de nouveau après l’entrée des enfants, évaluer les paramètres pharmacocinétiques et de sécurité avant l’ouverture de l’étape à tous les enfants éligibles Le comité d’examen institutionnel de chaque institution a approuvé les étapes, et de l’étude, et Des évaluations cliniques ont été réalisées dans les jours qui ont précédé la randomisation PACTG, c’est-à-dire lors de la visite préalable à l’entrée à l’étude et lors des visites de suivi effectuées toutes les semaines. Ces visites incluaient des antécédents médicaux, Tous les événements indésirables ont été classés selon les critères de toxicité standard spécifiés pour le protocole pour les populations pédiatriques. Les niveaux des marqueurs de surface des lymphocytes ont été évalués lors des visites d’entrée et de départ, à des semaines. ,, et, et chaque semaine par la suite; les tests ont été effectués par des laboratoires locaux participant à l’Institut National des Allergies et des Maladies Infectieuses Programme d’Assurance Qualité de Cytométrie en Flux NIAID Des spécimens pour tester le nombre de copies VIH-ARN ont été obtenus avant l’entrée dans l’étude. ,,, et toutes les semaines par la suite, le nombre de copies d’ARN-VIH a été initialement évalué à l’aide du NucliSens Assay Organon Teknika , qui a une limite de quantification des copies / mL inférieure à celle du système de diagnostic Roche Roche. , qui a une limite inférieure de quantification des copies / mL, a été mis en œuvre Tous les tests d’ARN ont été réalisés dans un seul laboratoire de l’Université de Caroline du Nord, Chapel Hill, certifié par le NIAID Virology Quality Assurance. Les résultats du dosage du NucliSens Assay ont été ajustés en utilisant les standards externes VQA, comme décrit ailleurs La valeur de référence de l’ARN du VIH pour PACTG a été définie comme étant la moyenne géométrique des valeurs de l’ARN-VIH aux visites d’entrée et de pré-entrée et a été déterminée par l’utilisation du test NucliSens. Tous les autres résultats d’ARN rapportés dans cet article ont été déterminés avec le test Roche Ultra-Sensitive. limite de quantification du dosage, une valeur a été assignée égale à la limite inférieure de quantification lorsqu’elle a été analysée comme variable quantitative. Des évaluations cliniques et pharmacocinétiques de l’indinavir ont été réalisées après semaine de traitement et répétées après des semaines pour les premiers enfants inscrits à l’étape. La concentration maximale Cmax a été déterminée comme étant la concentration la plus élevée observée. La constante de vitesse d’élimination Ke a été déterminée par analyse de régression de la partie terminale de la concentration-. Courbe de temps L’aire sous la courbe concentration-temps de l’ASC de l’indinavir a été calculée comme la somme de l’ASC pour h à l’heure plus la zone du trapèze entre la concentration à h et le Ch prédite, où Ch a été calculé comme Ch = Clast × e Tlast est le moment de la dernière concentration de médicament mesurable, Clast La clairance orale apparente a été déterminée comme dose divisée par AUC -Analyse statistique Une analyse des paires appariées a été utilisée pour évaluer les effets du passage du ritonavir au traitement par l’indinavir sur la base du maintien de la suppression virale, du nombre de cellules CD et de l’innocuité Comme contrôles, les enfants continuent de recevoir le ritonavir dans le cadre de leur traitement. ont été choisis pour correspondre aux enfants inscrits à l’étape qui avaient opté pour l’association indinavir-traitement de ces enfants témoins, étaient passés de la capsule au ritonavir liquide, tandis que l’autre recevait du ritonavir liquide depuis le début de l’étude. l’analyse des paires appariées, la période de suivi pour chaque cas a débuté lorsque l’enfant s’est inscrit à l’étape, et la période de suivi pour La sélection des délais correspondants pour les cas et les contrôles a éliminé tout effet possible des changements au cours du temps sur la thérapie de soutien ou d’autres aspects des soins aux patients. Les critères utilisés pour sélectionner les enfants témoins dans l’analyse des paires appariées étaient les suivantes: schéma thérapeutique PACTG initial identique, une valeur VIH-ARN dans log copies / mL à l’entrée initiale dans PACTG, et une valeur VIH-ARN dans log copies / mL dans les semaines Les enfants sélectionnés comme contrôles pour l’analyse des paires appariées ont été sélectionnés au hasard parmi les enfants PACTG qui répondaient aux critères d’appariement et qui ne s’étaient pas inscrits à l’étape. groupes ont été effectuées en utilisant le test exact de Fisher pour les variables catégoriques et le test de rang signé Wilcoxon pour les variables continues A Les valeurs de P ont été ajustées et n’ont pas été ajustées pour des comparaisons multiples

Résultats

Population de l’étude Les caractéristiques du cas les enfants qui sont entrés et les enfants contrôles appariés qui ont continué à recevoir leur traitement initialement assigné sont donnés dans le tableau Il n’y avait pas de différences significatives dans ces caractéristiques entre les différents groupes de traitement pour les cas, parmi les différents groupes de traitement. les contrôles, et entre le groupe témoin et le groupe témoin, à l’exception de l’âge P = Les enfants qui ont participé à l’étape ont été traités pendant – des semaines avec un traitement antirétroviral associé au ritonavir avant le début du traitement par indinavir. le traitement contenant de l’indinavir avant la semaine de la période de suivi spécifiée par le protocole hebdomadaire; des traitements arrêtés étaient le résultat de la toxicité à des semaines, et et était à la demande de la semaine patiente Attendu que du contrôle les enfants ont continué à recevoir leur traitement initialement assigné assez longtemps pour fournir des semaines de suivi assorti c.-à-d. semaines plus des semaines supplémentaires de traitement, seuls les enfants témoins ont continué à recevoir leur traitement initial assez longtemps pour assurer des semaines de suivi. Ceci était, en général, dû à la disponibilité d’une nouvelle formulation en gélules de ritonavir.

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des enfants infectés par le VIH dont le traitement a été remplacé par l’indinavir IDV et les enfants infectés par le VIH qui ont continué à recevoir RTVTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des enfants infectés par le VIH dont le traitement a été remplacé par l’indinavir Le tableau présente la proportion d’enfants cas avec un taux d’ARN VIH de ⩽ copies / ml au moment de l’inscription à l’étape, la proportion d’enfants témoins ayant ce niveau à la semaine de temps correspondante, et la différence de valeurs d’ARN-VIH entre les cas et les contrôles à la semaine Les critères d’appariement utilisés pour l’analyse des paires appariées ont forcé la différence médiane des valeurs d’ARN-VIH entre les cas et les contrôles à être petit, et, en fait, la différence était log copies / mL Par la suite, il y avait peu de changement dans la médiane differe nce dans les valeurs d’ARN VIH entre les cas et les témoins à des semaines et des copies log / mL, respectivement, indiquant un impact similaire sur la charge virologique si l’enfant continuait à recevoir du ritonavir ou passait à l’indinavir toutes les valeurs P étaient & gt; La proportion d’enfants ayant un taux d’ARN du VIH de ⩽ copies / mL était comparable entre le groupe témoin et le groupe témoin à la semaine% vs% et continuait à rester similaire à des semaines et toutes les valeurs P étaient & gt; Le nombre d’enfants recevant encore du ritonavir dans le groupe de contrôle était insuffisant pour évaluer les taux d’ARN du VIH au bout de plusieurs semaines, mais il n’y avait pas de baisse apparente de la charge virale chez les patients traités par indinavir pendant cette période. copies / mL à la semaine et% à la semaine; Voir le tableau

Vue de la table largeTéléchargement de la mémoireChangements au fil du temps du nombre d’ARN du VIH et de CD chez les enfants infectés par le VIH dont le traitement a été remplacé par l’indinavir ou continué à inclure le ritonavir. Le nombre de cellules CD médianes et les différences dans le nombre de cellules CD entre les cas et les témoins sont rapportés dans le tableau. A la semaine, les numérations cellulaires CD médianes étaient et les cellules / mm pour les enfants dont le traitement passait à indinavir. les cas et les groupes témoins, respectivement P =, par le test de Wilcoxon Il n’y avait pas de différences significatives dans les numérations cellulaires CD entre les cas et les contrôles à semaines et P = et, respectivement, par Wilcoxon testSécurité Le grade modéré le plus fréquemment observé ou pire- Chez les enfants traités par l’indinavir, des toxicités modérées ont été observées chez des enfants souffrant de douleur ou de céphalées, dont des douleurs de flanc, des enfants atteints de dysfonction rénale, des Au cours de la période d’observation de suivi appariée, les enfants du groupe traité par l’indinavir ont présenté une toxicité sévère et ont présenté une toxicité modérée mais non grave, alors que dans le groupe traité par le ritonavir, aucun les enfants ont présenté une toxicité sévère, mais ont présenté une toxicité modérée mais non grave chez les enfants présentant une toxicité sévère, l’enfant recevait de la stavudine plus l’indinavir et une toxicité rénale après des semaines, et les enfants recevaient de la zidovudine, de la lamivudine et de l’indinavir. ces derniers enfants, les enfants âgés de plusieurs années ont présenté une toxicité hépatique au bout de plusieurs semaines; les enfants âgés de plusieurs années ont éprouvé des nausées et des vomissements, des douleurs abdominales et de l’anurie pendant des semaines et ont cessé de recevoir des traitements pendant des semaines; les enfants âgés de plusieurs années ont éprouvé des nausées / vomissements et une hématurie au bout de plusieurs semaines et ont cessé de recevoir un traitement pendant des semaines; Deux enfants ont été retirés de l’étude avant la semaine pour des raisons autres qu’un degré de toxicité spécifié par le protocole: l’un à la demande du patient et l’autre en raison de taux élevés de créatinine et d’acide urique modérés Toxicité Aucune mortalité n’a été observée chez les enfants qui ont participé à cette étude ou à toute autre partie de PACTG Pharmacocinétique de l’indinavir. Les paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir mesurés chez les enfants ayant reçu l’indinavir dans le cadre de leur traitement et ayant participé aux donnée dans le tableau La demi-vie d’élimination a diminué significativement d’une semaine à l’autre P = Cependant, il n’y avait pas de différence significative de Cmax, concentration minimale, AUC-, et clairance orale apparente entre les périodes d’évaluation

Tableau View largeTélécharger les paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir mesurés chez des enfants infectés par le VIH à des semaines et à un traitementTable View largeTélécharger les paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir mesurés chez des enfants infectés par le VIH à des semaines et à des traitements

Discussion

PACTG a été le premier essai clinique à évaluer un inhibiteur de protéase dans le cadre d’un traitement antirétroviral pour des enfants infectés par le VIH. Il était regrettable que le fabricant ne puisse pas continuer à produire des capsules de ritonavir après un mois de PACTG. Déterminer les effets des inhibiteurs de protéase substitués pendant un traitement antirétroviral efficace La comparaison des enfants dont le traitement incluait le passage du ritonavir à l’indinavir avec des enfants appariés dont le traitement continuait d’inclure du ritonavir dans une formulation liquide a fourni des informations contrôlées directement liées aux conséquences ou non. modification du traitement sans intervalle sans médicament Des évaluations pharmacocinétiques de l’indinavir ont été effectuées pour déterminer si le passage du ritonavir au traitement par l’indinavir réduisait les concentrations d’indinavir à la suite de l’induction résiduelle du CYP induite par le ritonavir. Pour corréler avec la suppression virale , il était essentiel que le changement de traitement n’entraîne pas une faible exposition au médicament. Nous n’avons observé aucune différence entre la clairance orale apparente de l’indinavir entre les semaines et les semaines, indiquant une induction résiduelle ou une désinduction. avant l’évaluation de la semaine Les paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir chez ces enfants sont en accord avec ceux des enfants décrits ailleurs [,,] Des études ont montré que les concentrations minimales d’indinavir de & gt; mg / L sont associés à une augmentation de la probabilité de réponse Les concentrations minimales médianes atteintes chez les enfants dans cette étude étaient mg ​​/ L à la semaine et mg / L à la semaine. La dose d’indinavir utilisée dans cette étude mg / m n’a pas atteint Concentration résiduelle maximale cible Aucune variation de la charge virale associée au remplacement au cours des premières semaines n’a été observée dans le groupe témoin par rapport au groupe témoin apparié. La charge virale chez les enfants dont le traitement a été remplacé par l’indinavir est demeurée stable pendant des semaines. pas de différences statistiquement significatives dans les comparaisons des numérations cellulaires CD, les résultats ne semblent pas aussi cohérents que ceux de la charge virale Parce qu’il a été montré dans cette maladie que les taux d’adhérence ne diffèrent pas selon le groupe de traitement ou l’âge de l’enfant, Il est peu probable que les variations des taux d’adhésion entre les groupes d’enfants influent sur nos résultats. Cependant, en raison du nombre relativement faible d’enfants inclus dans cette étude, Ces résultats doivent être interprétés avec prudence et l’absence de différences significatives de taux entre les groupes ne doit pas nécessairement être interprétée comme une équivalence. Chez les enfants dont le traitement a été remplacé par l’indinavir, les toxicités ont été sévères. La toxicité la plus grave était un dysfonctionnement rénal se manifestant par une hématurie. avec anurie observée chez l’enfant La majorité des cas d’hématurie ne sont pas apparus au début du passage du ritonavir à l’indinavir. Le profil de toxicité associé au passage à l’indinavir était en accord avec les profils déjà rapportés pour l’indinavir et renforçait le besoin d’hydratation et de surveillance fréquente. cette population, les enfants qui sont passés du ritonavir à l’indinavir à la posologie de mg / m chaque traitement h ont des résultats comparables à ceux des enfants qui ont poursuivi le traitement au ritonavir, en ce qui concerne les taux d’ARN du VIH et les cellules CD mesurées pendant des semaines. Cette étude suggère que lorsque la tolérance ou la toxicité d’une protéase inhibiteur nécessite une alternative, la substitution d’un inhibiteur de protéase à un autre sans intervalle sans médicament est une stratégie thérapeutique acceptable

Membres du groupe d’étude

Les membres de l’équipe du protocole PACTG comprenaient: Anita Ballow, Fondation pour la recherche scientifique et technologique Frontier Amherst, New York; Molly Nozyce, Centre médical Jacobi Bronx, New York; Stephen Spector, Université de Californie à San Diego; Steve Douglas, Hôpital pour enfants de Philadelphie, Philadelphie, Pennsylvanie; William Borkowsky, Centre médical de l’Université de New York, New York, New York; Mary E Smith et Lynette Purdue, Division du SIDA, Institut national des allergies et des maladies infectieuses Bethesda, Maryland; Lynne Mofenson, Direction de la pédiatrie, de l’adolescence et de la lutte contre le sida maternel, Institut national de la santé infantile et du développement humain Bethesda, Maryland; Bethany Griffin, Systèmes scientifiques sociaux Rockville, Maryland; Sophia Lee, Centre de biostatistique dans la recherche sur le SIDA, École de santé publique de Harvard Boston, Massachusetts; Susan Fiscus, École de médecine de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill; John Sleasman, Université de Floride College of Medicine Gainesville; Ross McKinney, Centre médical de l’Université Duke, Durham, Caroline du Nord; Jeanne Berg et Becky Hoffman, Abbott Laboratories Abbott Park, Illinois; Maria Gigliotti et Patrick Robinson, Pharmaceutiques Boehringer-Ingleheim Ridgefield, Connecticut; Laurie Reynolds et Vicki Rutkiewicz, Bristol-Myers Squibb Wallingford, Connecticut; Barbara Lane, Glaxo Wellcome Research Triangle Park, Caroline du Nord; Bach-Yen Nguyen et Linda A Hawe, Laboratoires de recherche Merck Blue Bell, Pennsylvanie; Kathleen Mohan, Hôpital pour enfants et Centre médical Seattle, Washington; Moraima Rivera, Hôpital San Juan City San Juan, Porto Rico; et Virginia Parks San Francisco, Californie

Remerciements

Nous remercions les enfants, leurs familles et le personnel du site pour leur participation à cette enquête. Les personnes et institutions suivantes ont participé à l’étude: Mary Jo Hoyt, PN, Barry Dashefsky, MD, Arry Dieudonné, MD, et Paul Palumbo, MD , Université de médecine et de dentisterie du New Jersey Medical School Newark; Kenneth McIntosh, MD, Catherine Kneut, RN, et Nancy P Karthas, RN, hôpital pour enfants de Boston Boston, Massachusetts; Ellen R Cooper, MD, et Anne Marie Regan, PNP, Centre médical de Boston Boston, Massachusetts; Ellen Chadwick, MD, Debbie Cloutier, inf., Et Amy Talsky, NP, Children’s Memorial Hospital Chicago, Illinois; Incarnation Children’s Centre à New York, New York; William Borkowsky, MD, Aditya Kaul, MD, Sulachni Chandwani, MD, et Mona Rigaud, MD, New York University Medical Center et Bellevue Hospital New York, New York; Karen Dorio, IA, Margaret Chin, PNP, Michael Rosenberg, MD, et Wanda Biernick, IA, Jacobi Medical Center Bronx, New York; Hôpital de la ville de San Juan San Juan, Porto Rico; Hôpital universitaire Ramon Ruiz Arnau Bayamon, Porto Rico; Centre des sciences de la santé de l’Université d’État de New York à Stony Brook; Centre médical pour enfants de Dallas, Dallas, Texas; Andrea Kovacs, MD, et James Homans, MD, Comté de Los Angeles et Centre médical de l’Université de Californie du Sud à Los Angeles; Irma Febo, MD, Licette Lugo, MD, Ruth Santos, IA, et Ibet Heyer, RN, Université de Porto Rico San Juan; Bronx Lebanon Hospital Bronx, New York; Barbara W Stechenberg, MD, Donna J Fisher, MD, et MariPat Toye, RN, Baystate Medical Center Springfield, MassachusettsSupport financier Ce travail a été soutenu par le Groupe d’essais cliniques pédiatriques sur le SIDA PACTG de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID, National Institutes de la santé NIH; le Réseau pédiatrique / périnatal d’essais cliniques sur le VIH de l’Institut national de la santé infantile et du développement humain, NIH; le Centre de statistiques et de gestion des données de l’accord de coopération PACTG NIAID AI-; Abbott Laboratories; Agouron Pharmaceuticals; Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals; Bristol-Myers Squibb; et les conflits d’intérêts Glaxo-WellcomePotential SIP, RY, AW et SN ont servi de consultants ad hoc ou de conférenciers pour des programmes parrainés par Abbott Laboratories, Agouron Pharmaceuticals, Glaxo-Wellcome ou Bristol-Myers Squibb-entreprises pharmaceutiques dont les produits ont été étudiés Tous les autres auteurs: aucun conflit