Les fluoroquinolones et le risque d’arythmie grave: une étude de population

Contexte Les fluoroquinolones sont suspectées de provoquer une arythmie cardiaque mais les données manquent, en particulier pour les fluoroquinolones individuelles. Nous avons évalué le risque d’arythmie grave, définie comme une arythmie ventriculaire ou une mort subite / non identifiée identifiée dans les diagnostics de sortie hospitalière, associée aux fluoroquinolones en tant que classe kamagra. pour chaque molécule individuelle Méthodes Nous avons utilisé une cohorte de patients traités pour des affections respiratoires du 1er janvier 1990 au 31 décembre 2005, identifiés à l’aide des bases de données de santé de la province de Québec Canada, avec suivi jusqu’au 31 mars 2007 a été réalisée au sein de cette cohorte, tous les cas d’arythmie grave survenant au cours du suivi ont été relevés à partir de dossiers d’hospitalisation. Ces cas ont été comparés avec 20 contrôles. Une régression logistique conditionnelle a été utilisée pour calculer les ratios ajustés RR des arythmies graves associées à l’utilisation des fluoroquinolones. cohorte de 605 127 sujets cts, 1838 cas ont été identifiés taux d’incidence = 47/10 000 personnes-années Le taux d’arythmie grave était élevé avec l’utilisation actuelle de fluoroquinolone RR = 176; Intervalle de confiance à 95% [CI], 119-259, en particulier avec une nouvelle utilisation courante RR = 223; IC à 95%, 131-380 Gatifloxacine était associée au taux le plus élevé RR = 738; IC à 95%, 230-2370; la moxifloxacine et la ciprofloxacine étaient également associées à des taux élevés d’arythmie grave RR = 330; IC à 95%, 147-737 et RR = 215; IC 95%, 134-346, respectivementConclusions L’utilisation de fluoroquinolones est associée à un risque élevé d’arythmie grave, avec quelques différences entre molécules. Étant donné que les fluoroquinolones individuelles partagent différentes indications, les risques relatifs d’arythmie grave pourraient éclairer le choix de différentes molécules dans patients à haut risque

Les fluoroquinolones sont des antibiotiques fréquemment utilisés dans le traitement des infections bactériennes dans les soins primaires et secondaires [1, 2] D’un point de vue clinique, les fluoroquinolones offrent plusieurs avantages en raison de leur large spectre d’activité et de leur biodisponibilité [3, 4] Malgré leur efficacité prouvée, le profil risque / bénéfice de ces antibiotiques nécessite toujours une évaluation minutieuse partout où ils sont prescrits. Leur association avec diverses réactions indésirables, telles que l’allongement de l’intervalle QTc et les torsades de pointes pouvant entraîner une fibrillation ventriculaire, un arrêt cardiaque. et la mort subite cardiaque [5], ont conduit à réviser l’indication d’utilisation de certaines fluoroquinolones, à savoir la moxifloxacine, alors que certains antibiotiques de cette classe ont été retirés des marchés européen et américain, à savoir la sparfloxacine, la grepafloxacine [6, 7] un lien de causalité entre les fluoroquinolones et l’arythmie grave a été difficile en raison de la rareté des événements indésirables, mauvaise qualité des données issues d’essais cliniques randomisés [1, 4, 8], et les limites des enquêtes de pharmacovigilance [9, 10] À ce jour, une seule étude basée sur la population a été menée, rapportant un & gt; 3 – risque plus élevé de développer une arythmie ventriculaire et un arrêt cardiaque avec l’utilisation de fluoroquinolones [11] Cependant, cette étude n’a pas évalué le risque séparément pour les différents antibiotiques fluoroquinolones et n’a pas contrôlé pour certains facteurs de confusion clés tels que l’apparition d’exacerbations de maladie respiratoire chronique [12, 13] Dans cette étude, nous avons évalué le risque d’arythmie grave liée aux fluoroquinolones en tant que classe ainsi que pour chaque antibiotique fluoroquinolone individuel

Méthodes

La source de données

Les données proviennent des bases de données RAMQ et MedEcho, pour lesquelles on recueille actuellement des données démographiques et d’utilisation des soins de santé pour les 7 millions de Québécois. Avant le 1er janvier 1997, le régime d’assurance médicaments de la RAMQ couvrait les résidents âgés de 65 ans et plus. Après cette date, le régime d’assurance-médicaments a été modifié pour donner accès aux résidents salariés et à leurs conjoints / enfants qui n’avaient pas accès à une couverture d’assurance médicaments alternative [14] La base de données de la RAMQ fournit également les dates de décès La base de données MedEcho contient des renseignements sur toutes les hospitalisations et tous les décès à l’hôpital au Québec obtenus à partir des données enregistrées par les archivistes sur la fiche de congé d’hospitalisation. Ces bases de données ont déjà été utilisées pour mener des études épidémiologiques. de l’Hôpital général juif a accordé l’approbation pour ce numéro de protocole 11-039

Définition de la cohorte

Nous avons utilisé une cohorte de patients N = 1 410 211 traités pour des affections respiratoires du 1er janvier 1990 au 31 décembre 2005, identifiés à l’aide de la base de données de la RAMQ, suivis jusqu’au 31 mars 2007. Les médicaments respiratoires comprenaient des bronchodilatateurs, des corticostéroïdes par voie nasale ou orale. les antirétroviraux cromoglycate, nédocromil, montélukast, zafirlukast et kétotifène Les sujets ayant bénéficié de 2 années complètes de couverture RAMQ avant la date de leur première prescription de médicaments respiratoires ont été exclus de l’étude Ainsi, la date d’entrée dans la cohorte est 730 jours après le premier en supposant qu’ils n’ont été exclus à aucun moment entre le jour 0 et le jour 729 Les sujets ont été exclus s’ils avaient des antécédents d’arythmie avant ou le jour de l’entrée de la cohorte en fonction de l’identification des codes d’hospitalisation, c.-à-d. arythmie ventriculaire ou atriale à tout poste de diagnostic, principal ou autre ou services médicaux, c.-à-d. Les patients ont été suivis depuis l’entrée dans la cohorte jusqu’à ce qu’ils quittent le régime d’assurance-médicaments, subissent un grave épisode d’arythmie ou meurent s’ils ne sont pas enregistrés comme mort subite ou sans surveillance à MedEcho ou jusqu’au 31 mars 2007. fin du suivi de la cohorte, selon la première éventualité

Définition de cas

Les cas d’arythmie grave, définie comme arythmie ventriculaire ou mort subite / non surveillée, ont été identifiés à l’aide de la Classification internationale des maladies, codes de diagnostic de la neuvième révision de la CIM-9 et de la CIM-10 pour les hospitalisations. ou flutter, arrêt cardiaque [11, 17, 18], d’autres formes d’arythmie non précisées, mort subite ou non, y compris mort subite cardiaque ont été identifiés. Ces codes de diagnostic ont ensuite été couplés pour chaque individu avec des procédures chirurgicales / interventionnelles cardiaques spécifiques. le remplacement ou le retrait du défibrillateur-cardioverteur; ablation de tachycardie ventriculaire; études électrophysiologiques ainsi que traitements pharmacologiques à savoir bêtabloquants, mexilétine et magnésium [19] Codes relatifs aux interventions cardiaques utilisées dans le traitement des troubles du rythme ± 3 mois à compter de la date du diagnostic identifié dans les données d’hospitalisation et toutes les prescriptions pour un La date de l’index a été définie comme la date antérieure de l’hospitalisation ou de la date du décès ou de la survenue d’une intervention chirurgicale / interventionnelle ou d’une intervention chirurgicale ou d’une intervention chirurgicale. traitement pharmacologique

Définition de l’exposition

Toutes les prescriptions de fluoroquinolones ciprofloxacine, gatifloxacine, grepafloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine, norfloxacine, ofloxacine, trovafloxacine distribuées aux cas et aux contrôles ont été extraites de la base de données de la RAMQ. Nous avons classé les fluoroquinolones pendant 3 périodes mutuellement exclusives, nominalement “courant”, “récent”, “Et fenêtres” passées “Une prescription a été définie comme étant à jour si elle s’est produite dans la période de 14 jours précédant immédiatement la date d’indexation; une prescription a été définie comme étant récente si elle s’est produite à un moment quelconque au cours de la période de 15 à 30 jours précédant la date de l’indice; les ordonnances enregistrées au cours de la période de 31 à 365 jours avant la date de référence étaient considérées comme des ordonnances passées. Enfin, l’utilisation actuelle était classée comme «nouvelle» ou «non nouvelle» selon que les personnes avaient ou non été utilisateurs récents L’utilisation actuelle ou nouvelle, récente ou passée a été comparée à l’absence d’utilisation de fluoroquinolones.

Covariables

Des variables relatives aux facteurs de risque d’arythmie grave ainsi que celles identifiées comme étant des facteurs confondants de l’association fluoroquinolone-arythmie ont été identifiées dans les bases de données RAMQ et MedEcho Plus précisément, comorbidités comme insuffisance cardiaque congestive, valvulopathie, coronaropathie, hypertrophie cardiaque, anomalies cardiaques structurelles congénitales, autres maladies cardiovasculaires, athérosclérose, hyperlipidémie, insuffisance rénale chronique et / ou aiguë, diagnostic de diabète sucré et / ou prescriptions de médicaments antidiabétiques, maladies respiratoires, anémie, maladies thyroïdiennes, septicémie, et le nombre total d’hospitalisations ont été saisies De plus, l’utilisation concomitante de diverses classes de médicaments comme les bêta-bloquants antihypertenseurs, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine, les cardiotoniques, les médicaments thyroïdiens et hypolipidémiants, les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Étant donné que les exacerbations de la BPCO par maladie pulmonaire obstructive chronique sont à la fois un facteur de risque indépendant d’arythmie grave [12, 13] et potentiellement associé à l’exposition aux fluoroquinolones, nous avons considéré les exacerbations survenant au cours de la période de 30 jours menant à la date d’index comme facteurs de confusion possibles Des exacerbations «modérées» ont été identifiées lors de la prescription d’un corticostéroïde par voie orale et d’un antibiotique macrolide ou non macrolide; à l’exclusion des fluoroquinolones car l’exposition étudiée a été remplie le même jour; Enfin, les ordonnances pour les médicaments remplis dans les 30 jours précédant la date de l’indice qui pourrait potentiellement provoquer une arythmie, c’est-à-dire, les médicaments antiarythmiques [si non utilisés pour définir les cas], les macrolides, les exacerbations «graves». pyriméthamine, sulfaméthoxazole / triméthoprime [si non utilisé pour définir une exacerbation modérée], antiviraux et antifongiques, antidépresseurs, autres médicaments pour le système nerveux central, médicaments antiémétiques et antimigraineux [21, 22] ont été inclus et ajustés dans nos modèles multivariés

Analyse cas-contrôle imbriquée

Jusqu’à 20 sujets témoins par cas ont été sélectionnés au hasard dans chaque groupe de risque. Éligibles contrôles qui étaient vivants et sans événement à la date du calendrier du cas d’arythmie grave la date de l’index correspondaient à leurs cas respectifs par âge ± 5 ans, sexe, et cohorte année d’entrée Les témoins appariés ont reçu la même date d’index que leur cas respectif L’utilisation actuelle, l’utilisation récente, l’utilisation antérieure et l’absence de fluoroquinolones ont été comparées entre les cas et leurs témoins appariés, et l’association entre arythmie grave et utilisation de fluoroquinolone a été estimée

L’analyse des données

La densité d’incidence du résultat d’intérêt a été calculée dans la cohorte. La régression logistique conditionnelle a été utilisée pour calculer les rapports de cotes d’arythmie grave qui, pour la méthode de contrôle cas-type imbriquée utilisée ici, fournit une estimation précise du rapport RR et l’intervalle de confiance à 95% CI [23] En plus de l’âge, du sexe et de l’année civile de l’entrée de la cohorte sur laquelle la régression logistique a été conditionnée, nous avons ajusté les facteurs de risque et facteurs de confusion décrits ci-dessus. arythmie due aux fluoroquinolones en appliquant les RR au taux d’incidence de fond dérivé de notre cohorteTrois analyses de sensibilité ont été menées afin de clarifier nos résultats Tout d’abord, nous avons contrôlé le biais temporel incommensurable [24] en répétant les analyses après exclusion des patients hospitalisés pendant la fenêtre temporelle actuelle Deuxièmement, la définition de l’utilisation actuelle a été modifiée en faisant varier la De plus, tous les modèles ont été réexécutés en utilisant une définition de cas plus stricte selon laquelle les cas identifiés par des diagnostics d’arythmie non spécifique ou de mort subite / non surveillée étaient limités aux cas précédés ou suivis de cardiomyopathie. Procédures chirurgicales / interventionnelles ou traitements pharmacologiques Figure 1 Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS, version 92 TS2M3 SAS Institute Inc, Cary, Caroline du Nord

Figure 1View largeTélécharger slideÉtude de flux d’étudesFigure 1View largeTélécharger slideÉtude de flux

RÉSULTATS

Un total de 605 127 patients répondaient aux critères d’inclusion de l’étude. Figure 1 Au cours du suivi, 1838 cas d’arythmie grave ont été identifiés, ce qui donne un taux d’incidence de 47 pour 10 000 années-personnes à risque. L’âge moyen était de 753 ans SD, 122 et 567% des cas étaient des femmes Les cas étaient plus susceptibles d’avoir des maladies cardiovasculaires et rénales avec l’asthme, l’anémie et des antécédents de septicémie En outre, les cas étaient plus susceptibles d’avoir utilisé antihypertensif, cardiotonique, ou les médicaments hypolipidémiants ainsi que les AINS et les médicaments respiratoires La fréquence des hospitalisations pour exacerbations de MPOC était également proportionnellement plus élevée chez les cas que chez les témoins 73% vs 15%, ainsi que l’utilisation de médicaments potentiellement proarythmiques Comme le montre le tableau 2, la plupart des cas étaient non fatals Globalement, 121 et 272 cas ont été associés à une intervention chirurgicale / interventionnelle ou à une pharmacothérapie, respectivement

Tableau 1Comparaison des cas d’arythmie grave et de témoins appariés Cas n = 1838 Témoins n = 36 760 Âge, années, moyenne ± ET 753 ± 122 752 ± 120 Suivi, années, moyenne ± SD 53 ± 40 53 ± 40 Sexe féminin ,% 567 567 1 an avant la date d’index Nombre d’hospitalisations, moyenne ± DS 03 ± 04 02 ± 04 Insuffisance cardiaque,% 342 72 Accident vasculaire cérébral,% 43 28 Fibrillation auriculaire,% 263 44 Maladie valvulaire,% 85 17 Maladie coronarienne, % 476 167 Anomalies cardiovasculaires structurelles congénitales,% 11 02 Cœur dilaté,% 44 05 Diabète,% 207 114 Hypertension,% 368 287 Hyperlipidémie,% 93 51 Athérosclérose,% 89 36 Insuffisance rénale maladie chronique et / ou épisodes aigus,% 134 40 Anémie,% 144 71 Asthme,% 127 107 Maladies thyroïdiennes,% 159 129 Septicémie,% 14 04 Comédications Antihypertenseurs,% 801 562 Médicaments cardiotoniques,% 306 83 Cortico oral stéroïdes,% 177 122 Corticostéroïdes inhalés,% 365 334 Autres médicaments respiratoires,% 537 453 Médicaments hypolipidémiants,% 185 142 Médicaments thyroïdiens,% 142 121 AINS,% 566 473 30 jours avant l’exacerbation de la BPCO,% hospitalisations pour MPOC sévères 73 15 Moderatea Macrolide et OCS à la même date 005 008 Nonmacrolide et OCS à la même date 10 06 Médicaments contre l’arythmie potentiellement inducteurs,% Médicaments antiarythmiques 55 08 Antidépresseurs 87 65 Médicaments antiémétiques 34 19 Médicaments antiprotozoaires 25 16 Autres médicaments du SNC 44 31 Autres 09 10 Antibiotiques macrolides pas le même jour d’OCS,% 020 001 Antibiotiques non macrolidesa pas le même jour d’OCS,% 04 03 Cas n = 1838 Témoins n = 36 760 Âge, années, moyenne ± ET 753 ± 122 752 ± 120 en haut, années, moyenne ± SD 53 ± 40 53 ± 40 Sexe, féminin,% 567 567 1 an avant l’âge x date Nombre d’hospitalisations, moyenne ± ET 03 ± 04 02 ± 04 Insuffisance cardiaque,% 342 72 Accident vasculaire cérébral,% 43 28 Fibrillation auriculaire,% 263 44 Maladie valvulaire,% 85 17 Maladie coronarienne,% 476 167 Anomalies cardiovasculaires structurelles congénitales, % 11 02 Coeur agrandi,% 44 05 Diabète,% 207 114 Hypertension,% 368 287 Hyperlipidémie,% 93 51 Athérosclérose,% 89 36 Insuffisance rénale maladie chronique et / ou épisodes aigus,% 134 40 Anémie,% 144 71 Asthme,% 127 107 Maladies thyroïdiennes,% 159 129 Septicémie,% 14 04 Comédications Antihypertenseurs,% 801 562 Cardiotoniques,% 306 83 Corticostéroïdes par voie orale,% 177 122 Corticostéroïdes inhalés,% 365 334 Autres médicaments respiratoires,% 537 453 Médicaments hypolipidémiants, % 185 142 Médicaments thyroïdiens,% 142 121 AINS,% 566 473 30 jours avant la date d’exacerbation de la MPOC,% Hospitalisations de MPOC sévères 73 15 Moderatea Macrolide et OCS à la même date 005 008 Nonmacrolide et OCS à la même date 10 06 Médicaments contre l’arythmie potentiellement inducteurs,% Médicaments antiarythmiques 55 08 Antidépresseurs 87 65 Médicaments antiémétiques 34 19 Médicaments antiprotozoaires 25 16 Autres médicaments pour le SNC 44 31 Autres 09 10 Antibiotiques macrolides pas le même jour de l’OCS,% 020 001 Antibiotiques non macrolidesa pas le même jour de l’OCS,% 04 03 Abréviations: BPCO, maladie pulmonaire obstructive chronique; SNC, système nerveux central; AINS, anti-inflammatoires non stéroïdiens; OCS, corticostéroïde oral; SD, écart-typea Excluant les fluoroquinolones en tant qu’exposition à l’étudeView Large

Tableau 2Distribution des cas d’arythmies graves par type En général n = 1838 Avec procédure chirurgicale / interventionnelle n = 121 Avec Pharmacothérapieb n = 272 Cas non fatals, Non% 1209 658 117 967 270 993 Tachycardie ventriculaire paroxystique 512 279 80 661 106 390 Arrêt cardiaque 160 87 8 66 47 173 Fibrillation ventriculaire et / ou flutter 92 50 12 99 29 107 Arythmie non spécifique 445 242 17 140 88 324 Cas mortels, Non% 629 342 2 17 2 07 Tachycardie ventriculaire paroxystique 33 18 … … Arrêt cardiaque 395 215 1 08 … Ventriculaire fibrillation et / ou flutter 55 30 … Arythmie non spécifique 91 50 … … Mort subite ou sans surveillance 55 30 1 08 2 07 Ensemble n = 1838 Avec procédure chirurgicale / interventionnelle n = 121 Avec Pharmacothérapieb n = 272 Cas non fatals, Non% 1209 658 117 967 270 993 Tachycardie ventriculaire paroxystique 512 279 80 661 106 390 Arrêt cardiaque 160 87 8 66 47 173 Ventr fibrillation et / ou flutter iculaires 92 50 12 99 29 107 Arythmie non spécifique 445 242 17 140 88 324 Cas mortels, Non% 629 342 2 17 2 07 Tachycardie ventriculaire paroxystique 33 18 … … Arrêt cardiaque 395 215 1 08 … Fibrillation ventriculaire et / ou flutter 55 30 … … Arythmie non spécifique 91 50 … … Mort subite ou non 55c 1 30 2 07 a Procédure effectuée ± 3 mois à compter de la date du diagnosticb Pharmacothérapie administrée ± 1 mois à compter de la date du diagnosticIncluant la mort subite cardiaqueVoir le Tableau 3 montre que , lorsque l’exposition aux fluoroquinolones a été modélisée en fonction de la fréquence d’utilisation, le RR ajusté n’était pas significativement élevé parmi les RR actuels = 134; IC à 95%, 92-193, RR récent = 124; IC à 95%, 82-186 ou passé RR = 114; IC à 95%, 100-132 utilisateurs Lorsque l’utilisation actuelle était subdivisée en utilisation courante, nouvelle ou non nouvelle, les patients nouvellement exposés semblaient plus vulnérables RR = 162; 95% CI, 97-271 que ceux qui avaient reçu ces médicaments dans les périodes actuelles et récentes; Encore une fois, ces RR n’étaient pas statistiquement significativement différents de l’absence d’augmentation du risque Parmi les fluoroquinolones individuelles, la gatifloxacine était la seule molécule significativement associée à un risque plus élevé d’arythmie grave RR = 397; IC à 95%, 115-1362

Tableau 3 Ratios de taux d’arythmies graves ajustées et ajustées pour l’utilisation actuelle, récente et passée des cas de fluoroquinolones n = 1838 Contrôles n = 36 670 RR brut RR corrigé 95% CIa Récence d’utilisation, non% b Actuel, nouveau 20 11 215 06 204 162 97-271 Actuel et non nouveau 18 10 229 06 175 112 66-189 Tous courant 38 21 444 12 189 134 92-193 Moxifloxacine 7 04 67 02 240 182 78-422 Lévofloxacine 5 03 69 02 166 078 29-213 Ciprofloxacine 20 11 245 07 178 132 80-218 Gatifloxacine 4 022 17 005 569 397 115-1362 Autres 2 01 46 01 093 083 19-360 Récentes 30 16 398 11 168 124 82-186 Passées 332 181 4778 130 153 114 100-132 Non-exposées 1438 782 31 140 847 Référence Cas de référence n = 1838 Contrôles n = 36 670 RR brut Ajusté RR 95% ICa Récence d’utilisation, Non% b Actuel, nouveau 20 11 215 06 204 162 97-271 Actuel, pas nouveau 18 10 229 06 175 112 66-18 9 Tous courant 38 21 444 12 189 134 92-193 Moxifloxacine 7 04 67 02 240 182 78-422 Lévofloxacine 5 03 69 02 166 078 29-213 Ciprofloxacine 20 11 245 07 178 132 80-218 Gatifloxacine 4 022 17 005 569 397 115 -1362 Autres 2 01 46 01 093 083 19-360 Récentes 30 16 398 11 168 124 82-186 Passes 332 181 4778 130 153 114 100-132 Non-exposées 1438 782 31 140 847 Référence Référence Abréviations: CI, intervalle de confiance; RR, taux ratioa Ajusté pour toutes les covariables indiquées dans le tableau 1b À jour: dans les 14 jours précédant la date d’indexation; récent: 15-30 jours avant la date de l’indice; passé: 31-365 jours avant la date de l’indexVoir grand Pour tenir compte du biais temporel incommensurable, nous avons limité l’analyse aux patients qui n’ont pas été hospitalisés pendant la fenêtre temporelle actuelle Dans cette analyse, le risque global d’arythmie grave était significativement plus élevé chez les usagers actuels = 176; IC 95%, 119-259 par rapport aux utilisateurs récents et passés En outre, les nouveaux utilisateurs actuels ont signalé un risque encore plus élevé RR = 223; 95% CI, 131-380 par rapport à l’utilisation actuelle qui n’était pas nouvelle Après stratification de nos analyses par des molécules individuelles de fluoroquinolone, la gatifloxacine a rapporté l’estimation ponctuelle la plus élevée RR = 738; IC 95%, 230-2370 tandis que la moxifloxacine et la ciprofloxacine étaient également associées à un risque significativement accru d’arythmie grave RR = 330; IC à 95%, 147-737 et RR = 215; IC à 95%, 134-346, respectivement; Tableau 4 Les nouveaux cas d’arythmie grave chez les nouveaux usagers actuels étaient de 58 par 10 000 années-personnes, tandis que la moxifloxacine, la ciprofloxacine et la gatifloxacine ont rapporté un risque attribuable de 108, 54 et 30 pour 10 000 années-personnes, respectivement

Tableau 4 Ratios de rythme arythmique et ajusté des arythmies graves pour l’utilisation actuelle, récente et passée des cas de fluoroquinolones n = 1649 Contrôles n = 36 051 RR brut RR corrigé 95% CIb Récence d’utilisation, non% c Actuel, nouveau 18 11 186 05 237 223 131-380 Courant, non nouveau 17 10 206 06 208 141 82-244 Tous courant 35 21 392 11 222 176 119-259 Moxifloxacine 7 04 56 02 330 330 147-737 Lévofloxacine 3 02 61 02 130 129 40-417 Ciprofloxacine 19 12 216 06 215 215 134-346 Gatifloxacin 4 024 15 004 740 738 230-2370 Autres 2 01 44 01 105 105 25-433 Récentes 26 16 372 11 170 126 80-193 Passées 295 179 4647 129 153 115 100-134 Non-exposées 1293 784 30 640 850 Référence Cas de référence n = 1649 Contrôles n = 36 051 RR brut Ajusté RR 95% CIb Récence d’utilisation, Non% c Actuel, nouveau 18 11 186 05 237 223 131-380 Actuel, et non nouveau 17 10 206 06 208 141 82-244 Tous courants 35 21 392 11 222 176 119-259 Moxifloxacine 7 04 56 02 330 330 147-737 Lévofloxacine 3 02 61 02 130 129 40-417 Ciprofloxacine 19 12 216 06 215 215 134-346 Gatifloxacine 4 024 15 004 740 738 230-2370 Autres 2 01 44 01 105 105 25-433 Récents 26 16 372 11 170 126 80-193 Passés 295 179 4647 129 153 115 100-134 Sans objet 1293 784 30 640 850 Référence Référence Les patients hospitalisés pendant la fenêtre temporelle actuelle ont été: excluAviations: CI, intervalle de confiance; RR, taux ratioa Les pourcentages sont pondérés pour le nombre de contrôles correspondant par casb. Ajustés pour toutes les covariables indiquées dans le tableau 1c Actuel: dans les 14 jours précédant la date d’indexation; récent: 15-30 jours avant la date de l’indice; passé: 31-365 jours avant la date d’indexVoir grandLorsque nous avons fait varier la durée de la fenêtre temporelle actuelle de 14 à 21 et 28 jours, le risque global d’arythmie grave chez les utilisateurs de fluoroquinolones a diminué de 21 jours: RR ajusté = 210; IC à 95%, 153-288; pendant 28 jours: RR ajusté = 194; IC à 95%, 144-271 Finalement, les analyses de sensibilité utilisant la définition de cas plus stricte fournissaient toujours un RR ajusté pour les résultats constants pour les utilisateurs actuels était de 165; IC à 95%, 103-263

DISCUSSION

Les patients apparaîtraient incorrectement comme non exposés pendant les hospitalisations, ce qui pourrait se produire accidentellement pendant la période étiologique étudiée. En ce qui concerne les analyses effectuées pour identifier les risques associés aux molécules individuelles de fluoroquinolones, une plus grande taille de l’effet était attendue plus élevée. Pour la moxifloxacine, la gatifloxacine a été retirée en 2006 en raison d’événements hyperglycémiants graves [32], qui ont été associés au risque d’arythmie le plus élevé. Ces résultats sur la moxifloxacine et la gatifloxacine sont conformes aux résultats précliniques [ 33] et des rapports de pharmacovigilance [10, 29] Nos résultats confirment ceux du rapport de l’Agence européenne des médicaments [34], qui évalue un «faible potentiel» d’arythmie à la lévofloxacine. Enfin, cette étude apporte de nouvelles informations sur le risque d’arythmie associé. avec l’utilisation de la ciprofloxacine, dont les données antérieures nous moins cohérent que pour les autres fluoroquinolones [29, 30, 35] L’association entre l’utilisation des fluoroquinolones et les arythmies graves repose sur une justification biologique solide. L’intervalle QT cardiaque est régulé par un jeu de courants ioniques à travers différents canaux ioniques et sa prolongation peut dégénérer. Les fluoroquinolones sont capables de prolonger l’intervalle QT en interférant avec la fonction électrophysiologique des canaux potassiques qui contribuent à la régulation des potentiels d’action dans les cellules cardiaques. Ces changements peuvent entraîner une fibrillation ventriculaire, un arrêt cardiaque et une mort subite. peut entraîner des arythmies ventriculaires Par conséquent, le risque d’événements cardiovasculaires avec fluoroquinolones dépend du degré auquel une seule molécule inhibe les canaux potassiques [5, 33] Chimiquement, bien que la substitution en position 5 selon moxifloxacine et gatifloxacine du noyau de quinolone semble pour affecter la cardiotoxicité, les chercheurs n’ont pas Dans ce contexte, nos résultats indiquaient un risque plus élevé d’arythmie grave pour la ciprofloxacine, qui ne porte aucun groupe fonctionnel en position 5. Il est possible d’identifier une fraction structurelle définie augmentant significativement le prolongement du QT. que les variants génétiques [36], agissant comme modificateurs de la susceptibilité aux troubles du rythme, peuvent être associés au risque des molécules individuelles [37, 38] Cette possibilité nécessite des recherches plus approfondiesCette étude a plusieurs limites Tout d’abord, les diagnostics d’arythmie grave n’ont pas été formellement validé Cependant, une mauvaise classification du résultat ne devrait pas différer selon l’utilisation des fluoroquinolones, et une telle classification pourrait réduire l’association, suggérant que les risques pourraient être sous-estimés dans la présente étude. De plus, après avoir modifié opérationnellement la définition de l’événement. analyse de sensibilité afin qu’une définition plus stricte des cas soit utilisée diagnostics d’arythmies non spécifiques et de mort subite / non surveillée, nous avons observé des résultats similaires en ce qui concerne le risque d’arythmie grave, ce qui suggère que la classification erronée n’était pas un problème significatif. ] Deuxièmement, il est possible que la confusion résiduelle joue encore un rôle et biaisent partiellement nos résultats. Cependant, étant donné l’ampleur des estimations de l’effet, il serait difficile d’imaginer comment une plus grande variabilité due aux facteurs de confusion résiduels pourrait expliquer l’utilisation de la moxifloxacine, de la gatifloxacine et de la ciprofloxacine Troisièmement, le petit nombre de sujets exposés a empêché la définition d’une fenêtre temporelle d’exposition étiologique pertinente inférieure à deux semaines, ce qui aurait pu également entraîner une sous-estimation de l’effet réel. que nous avons observé après l’extension de la fenêtre de temps d’exposition confirme un biologiquement plausible effet aigu Quatrièmement, nous n’avons pas été en mesure d’estimer la différence de risque d’arythmie grave entre l’utilisation nouvelle et continue pour les molécules de fluoroquinolone individuelles en raison d’un manque de puissance statistique Enfin, compte tenu de notre cohorte d’étude, la généralisabilité de nos résultats peut se limiter à populations traitées au moins une fois avec un médicament respiratoire Du point de vue de la santé publique, l’utilisation de ces antibiotiques, en particulier la ciprofloxacine et la lévofloxacine, a augmenté ces dernières décennies [2, 40]. En conséquence, il est possible Augmentation du nombre d’effets indésirables graves et non intentionnels Étant donné que les différentes fluoroquinolones partagent différentes indications, les risques relatifs d’arythmie grave pourraient éclairer le choix des molécules chez les patients à haut risque Étant donné que les arythmies graves sont rares, de futures études dans une population plus des patients avec ces résultats serait bénéfique afin de fournir une confirmation de notre découverte ings

Remarques

Financement par les Instituts de recherche en santé du Canada Bourse des IRSC FL a reçu un prix de recherche postdoctorale du CNODES SS est le récipiendaire de la Chaire James McGill Conflit d’intérêts potentiel SS a reçu des subventions de recherche d’AstraZeneca, Bayer-Schering Boehringer Ingelheim et GlaxoSmithKline ont participé à des réunions du conseil consultatif et ont participé à des conférences pour AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer et Merck PE et ont assisté à des conférences pour AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis et Nycomed Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués