L’émergence de la pharmacorésistance chez les patients infectés par le VIH après la réception du traitement antirétroviral hautement actif de première intention: un examen systématique des essais cliniques

Contexte La résistance à la polythérapie antirétrovirale est associée à une mortalité accrue. Comprendre les risques relatifs de résistance émergente au traitement de première ligne est important pour les milieux riches en ressources et pauvres en ressources. Méthodes Nous avons entrepris un survol des essais cliniques des adultes traitement antirétroviral actif HAART, qui consistait en inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI combinés avec un troisième agent soit un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI] ou un inhibiteur de la protéase boosté au ritonavir [bPI] Les principales mesures de résultats étaient des incidences de mutations conférant une résistance Pour les méta-analyses, la pondération inverse-variance a été utilisée pour créer des estimations de l’incidence globale par groupe, avec des intervalles de confiance en% exacts.% CIsultats L’étude comprenait des essais cliniques comprenant des bras de traitement et des patients L’échec virologique à semaines s’est produit en%% CI ,% -% des bénéficiaires de NNRTI, comparé à%% CI,% -%; Parmi les échecs qui ont été génotypés avec succès, la mutation MV dans la résistance à la transcriptase inverse de la lamivudine du VIH est survenue chez%% IC,% -% des patients ayant commencé HAART NNRTI, comparé à%% CI,% -%; P & lt; Pour les patients ayant reçu un IPB Pour la mutation KR de la résistance multinucléosidique de la transcriptase inverse du VIH, les incidences étaient% IC%,% -% et%% CI,% -%; P =, respectivement, chez les patients traités par des régimes ne contenant pas de zidovudine. La résistance au troisième agent, un NNRTI ou un IP, est survenue en% IC%,% -% et%% CI,% -%; P & lt; Cette conclusion revêt une importance particulière pour le monde en développement, où les taux de résistance aux INTI et aux INNTI sont beaucoup plus élevés au cours des semaines que ce qui a été observé dans les pays en développement. les cohortes et les essais cliniques dans les pays disposant de ressources suffisantes

HAART, composé de combinaisons de médicaments antirétroviraux ou de classes, a réduit la morbidité et la mortalité dues à l’infection par le VIH depuis son introduction dans l’utilisation clinique La multithérapie actuelle est constituée d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI ou inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse plus un troisième agent, soit un inhibiteur non-INTI [NNRTI] ou un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir D’autres combinaisons, telles que les inhibiteurs de protéase non boostés, les régimes contenant des triples INTI ou les combinaisons PI-NNRTI ne sont plus recommandées Dans les régions riches en ressources, soit en raison de résultats virologiques sous-optimaux, soit en raison de preuves insuffisantes d’efficacité Cependant, les régimes à trois INTI continuent d’être cités comme schémas thérapeutiques de première intention dans les pays à ressources limitées. la résistance est associée à une augmentation de la mortalité chez les patients recevant une multithérapie de première ligne, la résistance aux INNTI représentant le risque le plus élevé Conserva Des estimations récentes montrent que ~% des patients qui commencent le traitement HAART développent une forme de résistance aux médicaments génotypiques après des années et près de% des patients développent une insuffisance virale avec ⩾ mutation de résistance majeure ⩽ ans après le début de la multithérapie . Résistance à plusieurs classes Des études antérieures ont suggéré que la résistance génotypique est détectée plus fréquemment après l’échec du traitement HAART par INNTI qu’après l’échec du traitement antirétroviral à base d’IPb [,,,] Cependant, ces études n’incluaient pas Nous avons mené une méta-analyse complète et standardisée des essais cliniques de HAART afin de comparer les profils de résistance après échec virologique du premier essai. HAART en ligne qui contenait des INNTI versus HAART contenant des IPB. En utilisant les données d’essais les plus récentes dans un nalyse, nous avons cherché à générer des estimations plus fiables de l’incidence de l’émergence de la résistance génotypique au cours des thérapies de première ligne actuellement utilisées en clinique.

Méthodes

Stratégie de recherche En novembre, nous avons consulté la base de données électronique Medline via PubMed pour les articles publiés entre janvier et novembre, ainsi que les résumés de la conférence: Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes, Conférence Interscience sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie Nous avons construit les chaînes de recherche suivantes pour identifier autant d’études pertinentes que possible: HAART “thérapie antirétrovirale hautement active ET résistance ET naïf “Et” antirétroviral AND résistance ET naïf “et VIH” virus de l’immunodéficience humaine OU VIH ET naïf “Chaque chaîne a ensuite été combinée avec des termes pour les antirétroviraux actuellement sous licence de la Food and Drug Administration américaine avec un opérateur” OU “séparant les termes : zidovudine, stavudine, abaca vir, ténofovir, névirapine, éfavirenz, lopinavir, saquinavir, fosamprénavir, amprénavir, atazanavir et darunavir. Deux évaluateurs indépendants ont jugé l’admissibilité des résultats de la recherche sur la base des critères d’inclusion et d’exclusion, et des articles complets répondant aux critères ont été En cas de désaccord, un troisième investigateur a pris la décision finale Des listes de référence des études incluses ont été utilisées pour identifier d’autres publications. Les coordinateurs d’essai ou les auteurs de l’étude ont été contactés si nécessaire pour obtenir des données supplémentaires. données clés manquantes

inhibiteur de protéase; VL, charge viraleFigure View largeTélécharger diapositive Critères d’inclusion, critères d’exclusion et critères d’échec virologique CDC, Centers for Disease Control and Prevention; ddC, zalcitabine; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; VL, charge viraleExtraction des données Deux auteurs ont extrait les données de la littérature identifiées par la stratégie de recherche. Nous avons extrait les données sur le nom et les auteurs de l’étude, les combinaisons antirétrovirales utilisées, l’année de publication ou de présentation, la conception, les caractéristiques des participants. nombre moyen de cellules CD et charge virale logarithmique, taux de suppression virale, c.-à-d., charge virale & lt; et & lt; copies / mL en semaines et dans la population ITT en intention de traiter, c.-à-d. tous les patients randomisés ayant reçu ⩾ dose du médicament à l’étude, augmentation du nombre de cellules CD, définition de l’échec virologique, nombre d’échecs virologiques et nombre de génotypes déterminé avec succès pour les patients qui ont connu des échecs virologiques L’importance de la proportion d’individus qui ont atteint des charges virales de & lt; copies / mL réside dans le fait que la détermination du génotype échoue fréquemment chez les patients dont la charge virale est inférieure à ce seuil. Nous avons ensuite collecté des données sur le nombre de patients présentant une insuffisance virologique et des données de résistance génotypique. qui n’a pas connu de changement par rapport au génotype de base; patients présentant des mutations majeures de la transcriptase inverse du VIH, apparues en cours de traitement, aux positions des acides aminés,,,,,, et; ci-après dénommés “mutations NNRTI”; patients présentant des mutations majeures de la protéase du VIH en émergence du traitement aux positions des acides aminés,,,,,,,, et; ci-après dénommé “mutations PI” ; et les patients présentant les mesures suivantes de résistance aux INTI: la mutation MV dans la transcriptase inverse du VIH, au moins la mutation de l’analogue de la thymidine TAM; La mutation ML, DN, KR, LW, TY / F ou KQ / E dans la transcriptase inverse du VIH et la mutation KR dans la transcriptase inverse du VIH Les définitions de l’échec virologique variaient parmi les études et sont classées dans la figure Méthodes statistiques Estimations du groupe Les valeurs moyennes et les SE des variables initiales âge, sexe, nombre de cellules CD et charge virale logarithmique ont été calculés en utilisant les poids de variance inverse Ils ont été comparés entre les groupes en utilisant le test t de Student L’analyse principale compare les taux de mutations de résistance spécifiques entre groupes de traitement. schémas posologiques vs IP: le nombre de patients avec MV, au moins TAM, et ⩾ majeur NNRTI ou mutation PI tel que défini par l’International AIDS Society-USA par groupe de traitement à la semaine Les principales populations pour l’analyse étaient l’analyse génotypique, le nombre total des patients avec des données de résistance génotypique disponibles après avoir connu une défaillance virologique et une analyse ITT, c’est-à-dire le nombre total de patients qui avaient été randomisés Les génotypes ont été calculés pour des essais individuels utilisant les populations. Si seulement un sous-ensemble de virus provenant de patients présentant un échec virologique a été séquencé, les taux d’analyse génotypique ont été calculés, mais ces études n’ont pas été incluses dans l’analyse ITT. Régimes à base d’INNTI et d’IP, nous avons utilisé la pondération inverse-variance et un calcul de taille d’échantillon efficace pour créer des estimations robustes de la prévalence de mutations PI majeures, mutations majeures NNRTI, TAM, la mutation MI / V, et la mutation KR, accompagné de% CIs , pour chacun des groupes Avec cette méthode, les limites de confiance en% ont été produites pour chacune des études individuelles L’intervalle “exact” aussi appelé “intervalle Clopper-Pearson” a été utilisé à la place de l’approximation normale , parce que ce dernier peut donner des limites de confiance de & lt;% ou & gt;% La contribution de chaque étude études BPI et études NNRTI à l’estimation du groupe a été pondérée par un facteur de / varia nce Enfin, le pourcentage de CI pour l’estimation de groupe a été déterminé en utilisant le concept de taille effective de l’échantillon. Il était important de s’assurer que les comparaisons de résistance n’étaient pas biaisées; par conséquent, nous avons seulement analysé les mutations de résistance et les régimes particuliers qui étaient connus pour être liés. Par exemple, nous avons analysé les taux de mutation KR en excluant les études des analyses qui impliquaient l’utilisation de la zidovudine comme NRTI; En raison de données bien établies concernant la protection contre les mutations KR associées à l’utilisation de la zidovudine, nous avons examiné la prévalence des TAM uniquement chez les patients exposés à la zidovudine ou à la stavudine, soit des analogues de la thymidine. examiner l’impact de l’ARNTI sur le développement de la résistance Nous avons comparé les nouveaux INTI abacavir ou ténofovir aux agents plus anciens stavudine ou zidovudine en termes de taux de résistance à la lamivudine et aux INNTI. Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant Excel Microsoft

Résultats

Parmi les résumés identifiés grâce à la stratégie de recherche, des articles en texte intégral ou des affiches ont été obtenus et évalués plus en profondeur; les autres abstracts ont été exclus parce qu’ils ne répondaient pas aux critères d’éligibilité des articles en texte intégral obtenus, ont été sélectionnés pour l’inclusion figure raisons communes d’exclusion étaient que les articles décrits études de cohorte n =, régimes non recommandés ou dosages n =, ou impliqués d’une combinaison de triple-nucléoside analogue n = Il y avait des essais cliniques, et tous, mais étaient des essais randomisés avec un bras de contrôle Quinze essais étaient en ouvert, et étaient en double aveugle Il était possible qu’il y ait & gt; publication pour une étude particulière si les résultats de la semaine et de la semaine ou les données de résistance ont été rapportés séparément

Figure Vue large Diapositive de téléchargement Diagramme de la littérature révisée PK, pharmacokineticFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme de la littérature examinée PK, pharmacokineticEtudes de NNRTI-based traitement avec des patients contenant des données d’échec virologique et de résistance jusqu’à la semaine, et les études avec les patients inclus ces données jusqu’à la semaine 10 Des études sur le traitement à base d’IPB avec des patients ont fourni des données d’échec virologique et de résistance jusqu’à la semaine, et des études avec des patients ont fourni ces données jusqu’à la semaine Au total, les patients avaient reçu des régimes à base d’INNTI. Les caractéristiques de base des patients dans ces études sont résumées dans le tableau qui contient les données de la semaine pour les niveaux d’ARN du VIH et les réponses des cellules CD, selon les données disponibles, bien que certaines études aient fourni des données hebdomadaires et non hebdomadaires. par exemple, AIDS Clinical Trials Group [ACTG] Le nombre moyen de cellules CD initiales pour pat Dans les études sur les régimes à base de NNRTI et d’IPB, on a utilisé des cellules et / ul, respectivement P =; la charge virale logarithmique moyenne était et log copies / mL, respectivement P =; âges moyens étaient et les années P =, respectivement; et le pourcentage de participantes au procès était de% et%, respectivement P =

Caractéristiques de l’étude et de l’intention de traiter les populations ITTL’analyse des essais cliniques incluait des groupes de traitement indépendants, comprenant des combinaisons d’antirétroviraux avec des données hebdomadaires ou hebdomadaires sur la résistance génotypique après Échec du traitement antirétroviral de première intention La répartition de l’utilisation des INTI est résumée dans le tableau Il semble que les études sur les IPB étaient plus susceptibles d’utiliser de nouveaux INTI, comme le ténofovir et l’abacavir, comparativement aux études sur les INNTI. traités avec des schémas contenant des analogues de la thymidine étaient respectivement de% et%

Tableau View largeTélécharger DiapositiveNucléoside Inverse Transcriptase Inhibiteur Distribution du squelette NRTI et données de résistance regroupées à la semaine pour les inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir PI- et non-NRTI Régimes HAART basés sur les INNTITable View largeTélécharger DiapositiveNucléoside inhibiteur de la transcriptase inverse Distribution du backtrone NRTI et données de résistance groupées à la semaine pour les inhibiteurs de la protéase stimulés par le ritonavir, les schémas HAART basés sur les INNTI PI et non INNTINous avons rapporté l’efficacité virologique en pourcentage des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude avec une charge virale & lt; ou & lt; Nous n’avons pas tenté de comparer les taux d’efficacité globaux en raison de la variabilité interétudiante des valeurs de coupure de la charge virale utilisées, car certaines études ont permis des changements dans le régime sans compter le besoin d’un interrupteur comme Un échec, et parce que certaines études excluaient les patients avec une résistance de base de l’analyse d’efficacité. Un seuil de charge virale de copies / mL la limite de détection par les tests courants est la norme utilisée pour comparer de manière fiable les régimes. copies / mL, parce que cette valeur est communément rapportée et se rapproche de la limite inférieure de détection utilisée pour les tests de résistance ie copies / mL Avec l’utilisation d’un seuil de copies / mL, les taux d’efficacité virologique dans les régimes NNRTI variaient de% en le bras abacavir-lamivudine-éfavirenz du CNA ​​à% dans le bras stavudine-lamivudine-éfavirenz du GS à la semaine Pour les régimes à base d’IPb, les taux allaient de% dans le bras ténofovir-emtricitabine-saquinavir-ritonavir du Gemini étude à% dans les groupes abacavir-lamivudine-fosamprénavir-ritonavir et abacavir-lamivudine-lopinavir-ritonavir de l’étude KLEAN Un échec virologique selon la définition de la figure à la semaine est survenu en% IC%,% -% des patients recevant des INTI et un NNRTI et% IC%,% -%; P = de ceux traités avec NRTI et un chiffre d’IPB; une comparaison pondérée n’a pas été effectuée pour les données hebdomadaires en raison de la variabilité excessive de la définition de l’échec virologique dans les quelques études ayant contribué à cet ensemble de données. Les pourcentages de virus génotypés avec succès pour les patients présentant un échec virologique hebdomadaire étaient de% régimes fondés et% pour les études sur les régimes à base d’IPB Très peu d’études ont déterminé les génotypes au départ pour tous les patients, et aucun n’a exclu les patients présentant une résistance de base de l’analyse de résistance

Figure Vue largeDownload échecsVirologic dans les études de non-nucléoside inhibiteur de la transcriptase inverse NNRTI et inhibiteur de la protéase boosté par le ritonavir BIP HAARTFigure Voir grandDownload échecsVirologic dans les études de non-nucléoside inhibiteur de la transcriptase inverse INNTI et inhibiteur de protéase boosté au ritonavir bPI HAARTLes résultats de l’analyse pour les mutations de résistance spécifiques à la semaine sont illustrés en chiffres et pour les populations d’ITT et d’analyse génotypique Pour l’analyse génotypique, la prévalence de la mutation MV conférant une résistance élevée à la lamivudine au moment de l’échec virologique était de% IC%,% -% chez les patients traitement NNRTI de première ligne, comparé à%% CI,% -%; P & lt; Pour les patients ayant reçu une multithérapie antirubéine, nous avons constaté que les régimes à base d’INNTI entraînaient des taux plus élevés de cette résistance chez les patients présentant un risque de développer une résistance multiple aux nucléosides (résistance au ténofovir, à l’abacavir et à la didanosine). %% CI,% -% versus%% CI,% -%; P = Le pourcentage de patients avec ⩾ TAM qui confère une résistance à la zidovudine et à la stavudine était de% IC%,% -% et%% CI,% -%; P =, respectivement, la résistance à un troisième agent, soit un INNTI ou un IP, est survenue en% IC%,% -% et%% CI,% -%; P & lt; des patients, respectivement, à l’échec virologique à semaines Les associations statistiquement significatives détenues pour les données de la semaine ainsi que des données non montrées

Figure Vue grandDownload slideWeek incidence de la résistance génotypique à l’échec virologique A, analyse Intention-à-traiter B, analyse du génotype INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; TAM, mutation de l’analogue de la thymidineFigure View largeDownload slideL’incidence de la semaine de la résistance génotypique à l’échec virologique A, analyse de l’intention de traiter B, analyse du génotype INNTI, inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique; PI, inhibiteur de protéase; TAM, mutation analogue de la thymidine

Figure Vue grandDownload slideWeek incidence de la résistance génotypique à l’échec virologique A, analyse Intention-à-traiter B, analyse du génotype INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; TAM, mutation de l’analogue de la thymidineFigure View largeDownload slideL’incidence de la semaine de la résistance génotypique à l’échec virologique A, analyse de l’intention de traiter B, analyse du génotype INNTI, inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique; PI, inhibiteur de protéase; TAM, mutation analogue de la thymidineNous avons constaté que l’utilisation de nouveaux INTI ténofovir et abacavir en association avec un INNTI n’était pas associée à des taux plus faibles de résistance aux INNTI, comparativement à l’utilisation d’analogues de la thymidine plus anciens zidovudine ou stavudine; les taux étaient% IC%,% -% et%% CI,% -%; P = respectivement Le taux de résistance à la lamivudine ne diffère pas non plus entre% [% IC,% -%] et% [% IC,% -%]; P = Le faible nombre de personnes traitées par IPB ayant reçu des INTI plus anciens a empêché une analyse similaire pour ce groupe

Discussion

Ays ou à la présence de déterminants de résistance en dehors des domaines du génome viral couramment séquencés pour la détection de résistance Peut-être le plus important, nos données provenant d’essais cliniques sous-estiment considérablement les taux de résistance observés dans la pratique clinique. Taux de résistance au NNRTI% vs prévalence% et plus de la mutation MV% vs% à l’échec virologique ACTG , la seule étude randomisée comparant directement les NNRTI efavirenz et bPI lopinavir-ritonavir les plus couramment utilisés, a fourni une analyse génotypique hebdomadaire données de résistance dans un total de patients; leurs résultats ne diffèrent pas significativement de nos estimations hebdomadaires globales. La conclusion générale de notre étude selon laquelle les régimes à base d’INNTI entraînent des taux de résistance plus élevés est également compatible avec une méta-analyse entreprise au début par Bartlett et al . d’un certain nombre d’essais majeurs n’étaient pas disponibles pour leur étude, avec des données sur & lt; Notamment, aucune de ces études de cohortes ou méta-analyses n’a été capable de détecter des différences statistiquement significatives dans la résistance croisée nucléosidique liée au KR ou des squelettes d’INTI plus récents ou plus anciens. Les résultats de cette étude intriguent Bien que l’absence de mutations PI au moment du rebond viral pendant le traitement de l’IPb puisse s’expliquer par la barrière génétique élevée de ces médicaments, cela n’explique pas l’absence de résistance aux médicaments co-administrés, en particulier la lamivudine NRTI. parce que les IPB conservent leur activité malgré une émergence à faible niveau ou une préexistence d’espèces résistantes aux INTI, ces espèces résistantes resteront supprimées. Ainsi, une plus grande proportion d’échecs lors du traitement d’IPB sera associée à une mauvaise adhérence. de la composante NRTI, par rapport aux échecs pendant le traitement NNRTI Malheureusement, l’évaluation de l’observance n’était pas systématique à travers les essais; Par conséquent, nous avons été incapables d’analyser son impact sur l’échec virologique et les taux de résistance. Les limites de l’étude incluent le potentiel de biais de sélection associé à la stratégie de recherche et le potentiel de facteurs confusionnels. par exemple, l’étude ACTG Il y avait aussi un manque général d’hétérogénéité entre les essais, ajoutant du poids à l’opinion que les résultats statistiquement significatifs de cette étude n’étaient pas significativement biaisés ou confondus L’hétérogénéité limitée entre l’analyse du génotype Il est important de comprendre que la résistance à l’échec est seulement un facteur à considérer lors du choix d’un traitement antirétroviral HAART. Coformulation, simplicité d’administration, prix, interactions médicamenteuses en particulier avec la tuberculose Le traitement par ulosis, la toxicité et les événements indésirables sont tous des considérations importantes et différeront selon les populations. Il faut garder à l’esprit que les taux d’échec virologique étaient faibles dans les deux groupes analysés dans cette étude, soulignant l’excellente efficacité de tous les régimes étudiés. Le contexte de la multithérapie antirétrovirale de première intention peut être complet sans aborder le million de patients dans les milieux pauvres qui ont besoin d’un traitement basé sur les directives de l’Organisation mondiale de la santé d’ici juin. Un tiers d’entre eux reçoivent un HAART et presque tous utilisent des INNTI. schémas thérapeutiques Malheureusement, les taux d’échec virologique à semaines dans les milieux pauvres en ressources sont presque le double de ceux observés dans les essais cliniques rapportés dans cette étude, avec des taux de résistance aux INNTI>% et NRTI>% pour la lamivudine et plus à% pour les prévalences de TAM et la mutation KR au moment de l’échec virologique Les taux de résistance nettement augmentés dans le développement Le monde du ping peut être le résultat d’une surveillance virologique moins intensive, conduisant à une virémie prolongée. Nous avons démontré que l’utilisation des IPB conduit à des taux plus faibles de résistance aux composants clés de la thérapie de seconde intention: lamivudine, didanosine, ténofovir et abacavir. la résistance à l’IPB elle-même est rare, contrairement aux INNTI, pour lesquels la barrière génétique à la résistance est faible. Par conséquent, les agents antérieurs peuvent être plus appropriés pour une utilisation dans des milieux pauvres en ressources. continuer à utiliser les schémas défaillants pendant de longues périodes Les IPB produisent également des augmentations plus importantes du nombre de cellules CD que les INNTI , ce qui pourrait être important dans le monde en développement où le traitement HAART est initié pour les patients ayant un nombre très faible de cellules CD. Les IPG génériques sont maintenant disponibles, et leur utilisation dans les régimes de première intention devrait être évaluée dans le cadre d’une approche de santé publique globale à l’HAART

Remerciements

RG, UCLH / UCL Centre de Recherche Biomédical Complet DP, et Wellcome Trust RGPotentiel conflits d’intérêts RG a reçu des bourses de voyage de Gilead Sciences, Bristol-Myers Squibb, et Boehringer-Ingelheim AH a reçu des honoraires de consultation de Tibotec DP a agi comme consultant pour Bristol-Myers Squibb, Johnson & amp; Johnson, Boehringer-Ingelheim, Roche et Gilead Sciences AWS: pas de conflits