L’effet de la pharmacorésistance initiale sur la réponse au traitement et la pharmacorésistance acquise au cours de la chimiothérapie normalisée à court terme pour la tuberculose

Contexte Dans la région de Tomsk (Fédération de Russie), la plupart des patients tuberculeux non traités auparavant ont reçu une chimiothérapie standardisée de courte durée, indépendamment des résultats des tests de sensibilité aux médicaments. Une analyse rétrospective a été réalisée pour déterminer l’effet de la pharmacorésistance initiale sur les résultats du traitement. Au cours de la période de novembre à décembre, un total de patients a reçu un traitement de catégorie. Les résultats des tests de sensibilité aux médicaments chez les patients étaient disponibles pour analyse. Les profils de pharmacorésistance avant et pendant le traitement ont été comparés pour la pharmacorésistance. Patients dont les résultats de culture étaient positifs au cours du traitement Pendant la durée du traitement ou à la fin du traitement, la résistance acquise était définie comme nouvelle résistance. Résultats La résistance aux médicaments avant le traitement était fortement associée à l’échec du traitement. Des cas de résistance à l’isoniazide ou à la rifampicine, mais pas de résistance aux deux, ont été observés chez des patients présentant des souches pré-traitement pan-sensibles ou résistantes à la streptomycine,% de cas impliquant des échecs thérapeutiques. Acquisition de nouvelles résistances multirésistantes Conclusion Le diagnostic précoce de la tuberculose pharmacorésistante et l’utilisation judicieuse des médicaments de deuxième intention sont recommandés pour diminuer la transmission de souches pharmacorésistantes et prévenir la création de souches multirésistantes. Enfin, si les tests de sensibilité aux médicaments ne sont pas disponibles ou aboutissent sont retardés, les médecins doivent reconnaître que les patients qui ne répondent pas à la chimiothérapie empirique de courte durée directement observée courent un risque élevé de tuberculose multirésistante et doivent être traités en conséquence

La tuberculose pharmacorésistante a été retrouvée dans toutes les zones géographiques étudiées Bien que la tuberculose pharmacorésistante soit observée chez les patients précédemment traités à cause d’un traitement incorrect ou irrégulier, elle est également observée chez les nouveaux patients non traités à cause de la transmission de Le traitement de la tuberculose pharmacorésistante nécessite souvent des médicaments de deuxième intention et doit être guidé par des tests de sensibilité aux médicaments Malheureusement, dans de nombreux pays où la tuberculose pharmacorésistante est très lourde, de nouveaux patients sont multirésistants aux médicaments et même aux multirésistances. La tuberculose multirésistante est souvent traitée de manière empirique avec des médicaments de première intention. Les raisons en sont notamment le manque d’accès aux médicaments de seconde intention, le manque de laboratoires capables d’effectuer des antibiogrammes et la lenteur du techniques couramment utilisées La stratégie DOTS sous surveillance directe, stratégie à court terme est recommandée par l’Organisation mondiale de la santé Pour le contrôle de la tuberculose Dans le DOTS, une chimiothérapie standardisée de courte durée est recommandée chez les patients ayant une tuberculose non traitée . La chimiothérapie standardisée de courte durée est moins efficace contre la tuberculose pharmacorésistante que contre la tuberculose pharmacosensible . , une inquiétude a été soulevée quant à la possibilité d’une “amplification” de la résistance – ajoutant à la résistance d’une souche auparavant résistante à un régime de traitement DOTS inadéquat Tomsk Oblast, Sibérie, Fédération de Russie, a une population de L’incidence de tuberculose à bacilloscopie positive a été estimée à des cas par personne et la prévalence de la tuberculose pharmacorésistante chez les patients non traités auparavant a été estimée à% TOTS a été instituée à Tomsk pour améliorer la lutte contre la tuberculose Pendant la période de -, il y avait un approvisionnement sûr en médicaments de première intention, mais un approvisionnement limité en médicaments de deuxième intention. Par conséquent, l’expérience de Tomsk offre une occasion unique d’examiner l’effet de la pharmacorésistance initiale chez les nouveaux patients recevant un traitement de courte durée standardisé. chimiothérapie Nous présentons ici une analyse rétrospective des données de programme et de laboratoire dans le but de déterminer le risque d’échec du traitement et la résistance acquise chez les patients présentant des niveaux variables de résistance aux médicaments

Méthodes

Le traitement par la tuberculose a généralement reçu un traitement de catégorie: doses quotidiennes d’isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol ou streptomycine pendant la phase intensive et doses quotidiennes d’isoniazide et de rifampine pendant la phase de continuation. La phase intensive durait généralement plusieurs mois et la phase de continuation durait généralement mois, mais les deux pourraient être prolongés en fonction des données radiologiques et bactériologiques et du jugement clinique du médecin traitant. De nouveaux patients n’ont pas reçu de traitement de catégorie pour diverses raisons. Dans la base de données Tomsk, ils n’ont pas été classés La plupart des patients ont reçu des associations à doses fixes et leur qualité a été assurée par l’International Dispensary Association. Au cours de cette étude, il n’y a pas eu de ruptures de stock de médicaments de première intention. un total de% de tous les patients ont reçu leur phase intensive t La majorité des patients ont reçu le traitement de phase continue en ambulatoire. Les services ambulatoires comprenaient un hôpital de jour, des soins médicaux à domicile, des visites d’infirmière de proximité et un traitement polyclinique. Le DOT était pratiqué dans tous les hôpitaux. Paramètres: Essai de laboratoire Le frottis et la culture étaient systématiquement pratiqués pour tous les patients au début du traitement puis répétés au mois et au traitement et sur demande du médecin traitant. Deux frottis et des cultures étaient effectués à chaque fois. Les échantillons d’expectoration étaient décontaminés avec du phosphate trisodique. , puis inoculé sur les types de milieux Lowenstein-Jensen et Finn Finn est une modification du milieu Lowenstein-Jensen utilisé en Russie Les DST étaient systématiquement pratiqués au début du traitement et étaient ensuite répétés environ tous les mois pour les patients dont les résultats des expectorations étaient persistants. test de susceptibilité positive a été perfor med. pour l’isoniazide, la rifampicine, l’éthambutol et la streptomycine avec la méthode de concentration absolue sur milieu de Lowenstein-Jensen Cette méthode a généralement été remplacée par la méthode des proportions aux États-Unis, mais elle est l’une des plus anciennes pour les DST. Russie La sensibilité a été déterminée sur la base des médicaments et concentrations suivants, avec des contrôles appropriés: CMI de l’isoniazide, μg / mL; CMI de la rifampicine, μg / mL; CMI de l’éthambutol, μg / mL; Le contrôle externe de la qualité a été réalisé en coopération avec le Massachusetts State Laboratory Institute de Boston, un laboratoire de référence supranational. Il consistait principalement en l’évaluation de souches récupérées chez des patients atteints de tuberculose chronique pour un traitement de seconde intention. Le laboratoire de référence régional de Tomsk a correctement identifié le pourcentage de souches résistantes à l’isoniazide, le pourcentage de souches résistantes à la rifampicine, le pourcentage de souches résistantes à la streptomycine et le pourcentage de souches résistantes à l’éthambutol. De plus, les résultats de l’antibiogramme quotidien sont immédiatement consignés dans un système de cahiers de laboratoire. De plus, les résultats de l’antibiogramme sont enregistrés dans une base de données papier de chaque patient, conçue pour conserver tous les résultats de laboratoire au même endroit. base de données informatisée contenant ba des informations cliniques sur chaque patient, y compris son nom; frottis / culture positive; date de début du traitement; des résultats de frottis et de culture aux deuxième, cinquième, sixième et huitième mois de traitement; Dates et résultats de l’heure d’été; résultat du traitement; durée du traitement; et lieu de traitement Cette base de données informatisée a été utilisée pour l’analyse dans cette étude. Trois personnes ont été chargées de gérer toutes les bases de données. Les définitions de TOTBS ont été utilisées pour désigner les résultats du traitement, comme suit: fin du traitement; l’échec était défini comme un résultat de culture positif au cinquième mois de traitement ou à la fin du traitement; le défaut a été défini comme une interruption du traitement de & gt; mois; le transfert a été défini comme un transfert à partir de TOTBS; La résistance acquise a été définie comme une nouvelle résistance au médicament trouvée au début ou à la fin du traitement et qui n’était pas présente au début du traitement. Si plusieurs antibiogrammes ont été pratiqués au cours du traitement, le dernier résultat Les profils de résistance ont été regroupés en fonction de la probabilité d’échec du traitement par DOTS: résistance pan-sensible ou autre, sans isoniazide ou groupe rifampicine, résistance à l’isoniazide ou à la rifampicine mais pas à la multirésistance, et multirésistance L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel SAS, version SAS Institute

Résultats

Résistance aux médicaments avant traitement Entre novembre et décembre, un total de patients ont reçu un traitement de catégorie dans le programme DOTS civil de Tomsk Oblast. Chez ces patients, les résultats des frottis d’expectoration et des cultures d’expectorations étaient négatifs; La tuberculose a été diagnostiquée sur la base de critères cliniques et radiographiques Chez les patients, les résultats des frottis d’expectoration étaient positifs, mais les résultats de culture étaient négatifs. Vingt patients avaient des expectorations positives pour la culture, mais des échecs pour des raisons techniques. Un total de souches étaient pan-sensibles,% résistantes à la streptomycine,% résistantes à l’isoniazide mais pas à la rifampicine, et% présentaient des profils de résistance comprenant la résistance à la rifampicine mais pas à l’isoniazide Soixante-et-une souches% résistant à la fois à l’isoniazide et à la rifampicine

Tableau View largeTélécharger les schémas initiaux de résistance aux médicaments chez les patients atteints de tuberculose à court terme à Tomsk, Fédération de RussieTable View largeTélécharger les schémas de résistance initiale aux médicaments chez les patients atteints de tuberculose de courte durée recevant une chimiothérapie de courte durée à Tomsk, Fédération de Russie Résultats du traitement chez les patients ayant des isolats présentant des profils de résistance similaires Quatre-vingt-un pour cent des patients du groupe ont guéri, mais seulement% des patients du groupe et% des patients du groupe ont guéri La proportion relative des patients guéris et non P & lt significativement différent; , par χ test de tendance De même, le traitement a échoué pour% des patients du groupe, mais il a échoué pour% de ceux dans le groupe et% de ceux dans le groupe La proportion relative des patients qui ont connu un échec thérapeutique et de ceux qui ne l’ont pas était significativement différent P & lt; , par χ test de tendance

Tableau View largeTéléchargement de diapositives Résultats thérapeutiques chez les patients avec de nouveaux cas de tuberculose recevant une chimiothérapie de courte durée à Tomsk, Fédération de RussieTable View largeTélécharger une diapositive Résultats de traitement chez des patients présentant de nouveaux cas de tuberculose recevant une chimiothérapie de courte durée à Tomsk Quatre-vingt-dix-neuf patients ont été désignés par TOTBS comme présentant un échec thérapeutique. Neuf de ces patients avaient des résultats de frottis positifs et des résultats de culture négatifs avant le début du traitement, de sorte que les DST de prétraitement n’ont pas pu être réalisés. exclu parce que le DST a été effectué des mois après que le traitement a été suspendu Deux autres patients ont été exclus parce qu’ils avaient la tuberculose génito-urinaire sans preuve de tuberculose pulmonaire Ceci laissait les patients disponibles pour l’analyseIn patients, prétraitement DST a révélé pan-sensible ou strept Tableau des souches monorésistantes de l’omycine Une résistance acquise, définie comme une nouvelle résistance aux médicaments qui était absente avant le traitement, a été documentée chez les isolats chez les patients% Chez les patients%, une multirésistance aux médicaments a été acquise chez les patients. , mais des souches avec une résistance acquise aux médicaments ont été observées dans des tests ultérieurs chez des patients, et, la résistance aux médicaments parmi les isolats a été acquise dans un processus par étapes.

Tableau View largeDownload slideRésistance médicamenteuse acquise chez les nouveaux patients initialement infectés par des souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes à la streptomycine ou à la streptomycineTable View largeTableau de téléchargementRésistance pharmacorésistante chez les nouveaux patients initialement infectés par des souches de Mycobacterium tuberculosis monosubstituées ou résistantes à la streptomycine avec des profils de résistance au prétraitement qui comprenaient la résistance à l’isoniazide ou à la rifampicine, mais pas le tableau 2 de ces patients et des résultats incohérents pendant le traitement; la réponse clinique subséquente a été prise en compte pour déterminer quel résultat risquait d’être erroné. La résistance acquise a été documentée dans les isolats provenant de patients.% Chez les patients%, la multirésistance aux médicaments a été acquise pendant le traitement

Tableau View largeTableau de téléchargementRésistance médicamenteuse acquise chez les nouveaux patients initialement infectés par des souches résistantes à l’isoniazide ou à la rifampicine mais sans souches multirésistantes de Mycobacterium tuberculosisTable View largeTélécharger diapositive Résistance médicamenteuse acquise chez les nouveaux patients initialement infectés par des souches résistantes à l’isoniazide ou à la rifampine mais sans souches multirésistantes de Mycobacterium tuberculosis Dix-huit patients avaient un prétraitement MDR-TB Une souche de patient était résistante à l’isoniazide et à la rifampicine; les souches des patients étaient résistantes à l’isoniazide, à la rifampicine et à la streptomycine; et les souches des patients étaient résistantes à l’isoniazide, à la rifampicine, à la streptomycine et à l’éthambutol. Toutes les autres antibiogrammes réalisées au cours du traitement ont montré une résistance aux antirétroviraux chez les patients dont les souches ne résistaient pas à tous les médicaments testés avant traitement. Les modifications du groupe de résistance avant et pendant le traitement sont résumées dans le tableau Chaque cellule de cette matrice × contient le nombre de patients dont le profil de résistance avant traitement est indiqué par le numéro de ligne et dont le profil de résistance post-traitement est indiqué par le numéro de colonne. chez qui le groupe de résistance diminuait pendant le traitement Chez ce patient, des antibiogrammes étaient réalisés deux fois pendant le traitement et produisaient des résultats discordants. La monorésistance à la streptomycine était plus probable que la pan-résistance, car ce patient était ensuite guéri avec un traitement de catégorie. dans cette cohorte de pati Les patients qui ont subi un échec thérapeutique étaient hautement statistiquement significatifs. , par le test du signe

Table View largeTélécharger slideMatrice d’amplification associant groupe de résistances avant et après échec thérapeutique avec chimiothérapie de courte durée chez les patients présentant de nouveaux cas de tuberculoseTable View largeTélécharger slideMatrice d’amplification associant un groupe de résistances avant et après échec thérapeutique à une chimiothérapie de courte durée chez des patients atteints de tuberculose

Discussion

s ont été documentés chez des patients atteints de tuberculose et seraient plus fréquents chez les patients séropositifs dans les zones où l’incidence de la tuberculose est élevée La majorité des patients de cette étude ont été traités dans des hôpitaux, des hôpitaux de jour ou psychiatriques. les hôpitaux pendant la phase intensive de traitement Ces établissements ont probablement une incidence plus élevée de tuberculose que la communauté Contrairement aux rapports antérieurs de réinfection, ces patients n’avaient pas d’antécédents de tuberculose, suivis d’une période sans maladie au cours de laquelle la réinfection ostensiblement Chez de nombreux patients, la réinfection aurait dû survenir quelques mois après le début du traitement efficace de la tuberculose. Chez quelques patients, une réinfection séquentielle avec différentes souches aurait été nécessaire pour produire les profils de résistance démontrés pendant le traitement. Aucun de ces patients n’était séropositif. Néanmoins, la réinfection Des études supplémentaires sur l’incidence de la réinfection en milieu hospitalier de Tomsk sont nécessaires. Une autre possibilité est qu’une partie de la pharmacorésistance acquise soit le résultat d’erreurs de laboratoire dans lesquelles des résistances résistantes ne sont pas exclues. Les souches de prétraitement ont été incorrectement identifiées comme sensibles Une concordance de <%> avec des souches résistantes à l’éthambutol a été trouvée dans l’assurance qualité externe avec un laboratoire supranational de référence. Cette discordance peut résulter d’une erreur de laboratoire, des difficultés techniques inhérentes aux tests de susceptibilité à l’éthambutol. ou des différences dans la méthode et les milieux utilisés En tout cas, seuls les patients présentaient une émergence de résistance à l’éthambutol seul, et parmi ces cas, la résistance prétraitement à l’isoniazide, à la rifampicine et à la streptomycine était très plausible. ne peut pas être exclu, parce que DST w Normalement, la contamination ne peut pas expliquer les résultats de l’antibiogramme pour les patients,,, et pour qui le premier résultat de l’antibiogramme au cours du traitement était le même que le résultat avant le début du traitement. Les résultats de cette étude montrent que les souches initialement sensibles à la bacille peuvent acquérir une multirésistance tandis que le patient reçoit un traitement échoué avec une chimiothérapie standardisée de courte durée. ; dans la plupart des cas, les souches avaient une résistance à de multiples médicaments. Les schémas de résistance aux médicaments démontraient chez les patients et suggéraient que la résistance était acquise par étapes; la performance des DST à des intervalles plus fréquents peut avoir démontré plus clairement l’acquisition progressive des mutations de résistance. Les preuves de laboratoire de la résistance acquise aux médicaments sont cohérentes avec l’histoire clinique de l’échec du traitement. En cas d’échec du traitement bactériologique, Mycobacterium tuberculosis En tomsk, la durée de la phase intensive dépend de l’amélioration radiologique, bactériologique et clinique du patient. Dans cette approche, le médecin attend de réduire le nombre de Cette approche pourrait améliorer les taux de guérison chez les nouveaux patients atteints de souches monorésistantes à l’isoniazide D’autre part, on ne sait pas dans quelle mesure cette approche du traitement crée une pression environnementale qui sélectionne pour mutants résistants Dans une étude de l’influence de l’ini Au cours des essais cliniques du British Medical Research Council, l’émergence de la résistance à la rifampicine était rare lorsqu’elle était administrée pendant des mois, mais elle était fréquente lorsqu’elle était administrée pour & gt; mois De nombreux autres facteurs cliniques et radiologiques importants pourraient avoir influé sur le taux de pharmacorésistance acquise, comme la gravité de la maladie, la malnutrition, la malabsorption et l’alcoolisme. Des données cliniques et radiographiques détaillées n’étaient malheureusement pas disponibles pour cette analyse. Les résultats de cette étude ont des ramifications importantes partout où les patients atteints de tuberculose pharmacorésistante sont traités par chimiothérapie de courte durée. Le diagnostic précoce de la tuberculose pharmacorésistante et l’utilisation judicieuse des médicaments de deuxième intention sont recommandés pour réduire la transmission de la tuberculose. Enfin, si les DST ne sont pas disponibles ou si les résultats sont retardés, les médecins doivent reconnaître que les patients qui ne répondent pas à la chimiothérapie empirique de courte durée directement observée courent un risque élevé d’avoir une MDR. -TB et doit être traité en conséquence