Le maraviroc, en tant qu’option de substitution, chez les personnes infectées par le VIH présentant une réplication stable et bien contrôlée du VIH et un virus R-tropique sur leur premier inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase invers

Contexte Thérapies antirétrovirales combinées dans le virus de l’immunodéficience humaine virologiquement réprimé Des patients infectés par le VIH ayant des effets secondaires et / ou exposés à des comorbidités importantes du traitement actuel sont nécessaires. Maraviroc MVC, un antagoniste des récepteurs de chimiokine, est une alternative thérapeutique potentielle chez les patients L’étude Maraviroc Switch est une étude randomisée, multicentrique, hebdomadaire, de substitution, ouverte chez des adultes infectés par le VIH et porteurs du virus R-tropique, inhibée virologiquement par un inhibiteur de la protéase boosté par le ritonavir PI / r plus double nucléoside / nucléotidique inhibiteur de la transcriptase inverse NtRTI squelette Les participants ont été randomisés :: au traitement antirétroviral combiné actuel, ou en remplacement de l’inhibiteur de la protéase MVC NtRTI bras ou l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse bras MVC PI / r avec MVC deux fois par jour Le critère principal était le changement de différence moins contrôle en proportion du plasma charge virale VL & lt; copies / ml en semaines Les bras du commutateur ont été jugés non inférieurs si la limite inférieure de l’intervalle de confiance en pourcentage CI pour la différence du critère principal était & lt; -% dans l’intention de traiter ITT populationResults La population ITT composée de participants contrôle, n =; MVC NtRTI, n =; MVC PI / r, n = Les caractéristiques de base ont été bien ajustées À la semaine, des taux non inférieurs de suppression virologique ont été observés chez ceux qui ont abandonné un PI / r% [% IC, -% à%] et% [% CI, -% à %] avec VL & lt; et & lt; copies / mL, respectivement par rapport au bras témoin% et% avec VL & lt; et & lt; copies / ml, respectivement. En revanche, MVC PI / r ne rencontrait pas les limites de non-infériorité et était significativement inférieur% [% IC, -% à -%] et% [% CI, -% à -%] avec VL & lt; et & lt; Copies / mL, respectivement dans le bras contrôle dans l’analyse ITTConclusions Ces données supportent la MVC comme option de commutation pour les IP stimulés par le ritonavir en association avec un squelette -NtRTI, mais pas dans le cadre de régimes d’épargne NtRTI comprenant MVC avec des essais PI / rClinical Inscription NCT

maraviroc, switch, VIH-, antirétroviral, comorbidité Utilisation généralisée de la multithérapie antirétrovirale cART a transformé l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type VIH en maladie chronique, avec une espérance de vie presque normale Les schémas thérapeutiques recommandés sont actuellement des combinaisons médicamenteuses comprenant au moins Classes d’ARV https: // aidsinfonihgov / guidelines Alors que les toxicités limitant le traitement ont été considérablement réduites ces dernières années, même les effets secondaires de bas grade peuvent affecter l’adhérence et la satisfaction des patients Plusieurs études de switch ont exploré de nouvelles combinaisons antirétrovirales. Les études sur les commutateurs épargneurs de NtRTI incluant le maraviroc MVC ont été encourageantes, mais aucune n’est définitive. Le MVC, le premier antagoniste du récepteur de la chimiokine homologué CCR, cible un co-récepteur hôte critique pour l’entrée du VIH dans les cellules T CD et les monocytes / macrophages MVC est sûr et bien toléré, avec favorab Ces facteurs sont susceptibles d’être de plus en plus importants car la population infectée par le VIH vieillit avec des risques accrus d’augmentation des maladies cardiovasculaires et de diminution de la fonction rénale. La MVC peut également avoir une activité anti-inflammatoire Réduire les risques de maladie des organes cibles Un des principaux obstacles à l’utilisation des MVC dans les soins de routine est la nécessité de caractériser le tropisme des corécepteurs viraux avant leur utilisation. Les systèmes de dosage peuvent maintenant déterminer le tropisme des corécepteurs du VIH non seulement mais aussi sur l’ADN du VIH Ce dernier signifie que le tropisme pour le corécepteur CCR peut être déterminé chez les patients virologiquement réprimés, ce qui permet d’utiliser MVC comme option de commutation. Cette plate-forme d’essai est provisoirement approuvée par le / wwwdaignetde / site-content / hiv-therapie / leitlinien- et les directives européennes , mais avec une base de données faible L’étude Maraviroc Switch MARS visait à déterminer si, chez les dièse sur un régime PI / r cART inhibiteur de la protéase boosté par le rttRTI stable et avec le virus R tel que déterminé par le test de tropisme ADN proviral, en remplaçant le PI / r ou les NtRTI par une efficacité virologique non inférieure fournie par MVC et une amélioration de la tolérance et de la tolérabilité; restant sur un régime -NtRTI PI / r

Méthodes

Étudier le design

MARS est une étude internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert, de non-stérilité et de demi-semaine de MVC mg deux fois par jour avec un squelette -NtRTI vs MVC mg deux fois par jour en présence d’un activateur pharmacocinétique [http: // wwwselzentrycom ] avec un PI / r vs en continuant le régime de contrôle actuel -NtRTI PI / r

Population étudiée

Les participants étaient inclus s’ils étaient des adultes infectés par le VIH et âgés de ≥ ans, avec une charge virale d’ARN du VIH plasmatique [VL] & lt; Copies / mL sur un stable & gt; semaines -NtRTI régime PI / r Les participants ont été exclus s’ils étaient enceintes ou allaitez, avaient une résistance génotypique connue et / ou un échec / rebond virologique antérieur, avaient un besoin anticipé de modifier le TARV actuel pour la toxicité dans les mois prochains, ou avaient une hépatite B active coïncidence, ou si des paramètres hématologiques / biochimiques spécifiques étaient en dehors des fourchettes spécifiées par le protocole. Autres exclusions: utilisation de médicaments contre-indiqués avec MVC, traitement aigu d’une infection grave / maladie médicale, utilisation d’immunomodulateurs ≤ jours avant l’enrôlement, consommation actuelle d’alcool / de substances illicites entrerait en conflit avec la conduite de l’étude, ou obligatoirement détenu Le protocole et la déclaration d’information du patient et le formulaire de consentement ont été approuvés par le comité d’éthique / comité d’examen institutionnel de tous les sites participants.

Test de tropisme ADN proviral pour l’éligibilité

Pour le génotypage de tropisme de population, plusieurs protocoles internes ont été optimisés et couvrent la plupart des sous-types et des formes recombinantes circulantes Globalement, l’interprétation de la séquence V se fait via des algorithmes prédisant la probabilité d’utilisation des co-récepteurs. : // wwwgenophenoorg Pour l’éligibilité de l’étude MARS, les participants étaient considérés comme porteurs du virus R si chacune des séquences de la partie V de la boucle avait un taux de faux positifs de ≥% en utilisant l’algorithme standard de Genopheno ou si les séquences étaient R et Dans ce cas, le virus du patient a été déclaré R s’il y avait ≥ R séquences et pas X dans les deux échantillons. Le test de tropisme a été effectué dans des laboratoires certifiés , chacun en utilisant ses propres procédures de laboratoire

Évaluations

Une séquence de randomisation générée par ordinateur avec un facteur de blocage, stratifié par site, a été créée par le statisticien de l’étude. Les participants éligibles ont été assignés au hasard via un formulaire de rapport de cas électronique. stratégie de minimisation www. ghmsacuk / depts / phs / guide / randserhtm pour réduire le risque de déséquilibre entre les brasLes participants admissibles ont été randomisés ≤ jours de dépistage et vus ensuite à semaines, et toutes les semaines par semaine jusqu’à la semaine. À chaque étude, visite des signes vitaux, examen physique ciblé, les changements dans la thérapie assignée au hasard et les médicaments concomitants, les EI des événements indésirables, l’ARN du VIH avec une limite inférieure de détection d’au moins & lt; copies / ml dans les laboratoires locaux, dénombrement des lymphocytes T et tests de laboratoire de sécurité biochimie / hématologie / grossesse ont été mesurés Jeûne ≥ heures paramètres lipidiques et glycémiques ont été effectuées à toutes les visites excepté semaine en année et annuellement par la suite mesures, densité minérale osseuse densité minérale osseuse, et graisse périphérique et centrale utilisant l’absorptiométrie biénergétique à rayons X Balayage DXA et qualité de vie QoL à l’aide de l’enquête sur l’état de santé auto-évaluation validée – outil d’observance du rappel de la journée Le plasma et le sérum ont été prélevés à chaque visite d’étude; un plasma et une couche leucocyto-plaquettaire ont été prélevés pour le test de résistance génotypique central, la protéase et le séquençage de la transcriptase inverse et le test de tropisme génotypique chez ceux présentant une insuffisance virologique confirmée définie ci-dessous

Endpoints

Le critère d’évaluation principal était la comparaison des proportions de participants avec l’ARN du VIH & lt; copies / mL semaines après la randomisation entre le groupe témoin et chaque groupe d’interrupteurs Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la différence entre le groupe témoin et le groupe témoin pendant les semaines suivantes: Virologic: proportion avec l’ARN du VIH plasmatique & lt; copies / ml; délai d’échec virologique défini comme ARN du VIH plasmatique ≥ copies / mL en traitement randomisé, à des occasions ≥ à des jours d’intervalle; le délai avant la perte de la réponse virologique définie par un échec virologique, l’arrêt définitif du traitement randomisé, une nouvelle maladie définissant le SIDA, la mort ou le retrait de l’étude; changement dans les copies de journal d’ARN de VIH de plasma / mL; fréquence du virus plasmatique “blips” non-VL & gt; copies / ml; Résistance génotypique à l’échec virologique Immunologique: changements par rapport aux valeurs initiales du nombre total de lymphocytes T CD et pourcentage Clinique: taux de maladie opportuniste, maladie grave non définie par le SIDA et mortalité non liée au SIDA. Métabolique et composition corporelle: changements par rapport à la lipides à jeun cholestérol total, cholestérol des lipoprotéines de basse densité [LDL-c], cholestérol des lipoprotéines de haute densité, triglycérides, glucose à jeun et insuline; évaluation absolue du risque CVD en utilisant le score de risque de Framingham http: // cvdrisknhlbinihgov; taux d’initiation / changements dans les traitements hypolipidémiants existants; les changements par rapport à la valeur initiale de la masse grasse corporelle et de la DMO dérivée de la DXA; changements dans le risque de fracture-année Algorithme FRAX et marqueurs de remodelage osseux Sécurité: changements par rapport aux valeurs initiales dans certains paramètres biochimiques sériques, y compris le débit de filtration glomérulaire estimé GFR; proportions et types d’événements indésirables graves SAE; proportions d’EI, et types et gravité des EI Adhésion: autodéclarée à semaines et QV: changement par rapport à l’état de santé de base en utilisant l’état de santé SF

Analyses statistiques

En mai, la taille de l’échantillon a été réduite à partir des participants originaux randomized :: :: à contrôler; NtRTI MVC; MVC PI / r En réponse à l’inscription plus lente que prévu La réduction de la taille de l’échantillon a entraîné une perte de puissance de% à% pour démontrer la non-infériorité virologique des bras de commutation vs controlTreatment devait continuer jusqu’à ce que le dernier participant randomisé Le critère selon lequel les schémas de commutation expérimentaux ont été jugés non inférieurs au schéma de contrôle était la limite inférieure de l’intervalle de confiance en pourcentage CI pour la différence de réponse virologique entre chaque bras expérimental et le bras de contrôle. Les tests de non-infériorité ont été principalement réalisés dans la population de l’étude ITT en intention de traiter. Une analyse favorable de la population PP du protocole a également été pré-planifiée. Pour les critères d’efficacité secondaires et exploratoires, la population ITT était primaire, suivi de la population PP Les données de sécurité ont été analysées par bras aléatoire sur les données disponibles Toutes les comparaisons ont été effectuées par paires b Le test,, ou lorsque la taille des cellules était inférieure au test exact de Fisher, a été utilisé pour comparer les proportions – tests pour les moyennes et les risques proportionnels de Cox pour les taux d’incidence Tous les tests statistiques ont été côtés et considérés comme significatifs à α & lt; Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version SAS et le logiciel Stata

RÉSULTATS

Statut de l’étude

Les première et dernière randomisations ont été janvier et février respectivement. Tous les participants ont terminé les semaines de suivi en janvier Les données de cette analyse ont été extraites en février Le suivi des participants est en cours

Disposition du participant

L’Argentine, l’Australie, le Canada, le Chili, la France, l’Allemagne, l’Irlande, le Japon, le Mexique, la Pologne, l’Espagne, la Thaïlande et le Royaume-Uni ont examiné sept cent quatre-vingt-quinze participants. La population en ITT comprenait des participants qui ont commencé un traitement randomisé, ont participé à la ligne de base et ont eu ≥ une visite d’étude

Figure View largeTélécharger slideMaraviroc Switch Recrutement de l’étude et disposition des participants Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; MVC, maraviroc; NtRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; IP / r, inhibiteur de protéase amplifié par le ritonavirFigure View largeTélécharger slideMaraviroc Switch Recrutement de l’étude et disposition des participants Abréviations: traitement antirétroviral; MVC, maraviroc; NtRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; IP / r, inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir

Les caractéristiques de base

Les caractéristiques de base étaient bien équilibrées entre les bras Tableau 23% des participants étaient des femmes; l’âge moyen était des années; % et% étaient d’origine ethnique blanche et hispanique / latino, Soixante pour cent avaient une maladie de catégorie A; % avait du plasma VL & lt; copies / ml; le nombre moyen de cellules T CD était de cellules / μL, et la durée moyenne de l’ART était de 68% sur des squelettes NtRTI à base de ténofovir; %,% et% recevaient respectivement de l’atazanavir boosté par le ritonavir, du lopinavir LPV / r ou du darunavir. Tableau Dans l’ensemble, les types de squelette NtRTI étaient similaires entre les bras; cependant, l’abacavir / lamivudine a été utilisé dans% du bras témoin contre% et% des bras MVC NtRTI et MVC PI / r, respectivement. Le PI / r le plus commun était l’atazanavir boosté par le ritonavir, puis LPV / r dans tous les bras LPV / r était le PI / r utilisé en% du bras MVC NtRTI, comparé à% et% dans les bras témoins et MVC PI / r, respectivement le risque CVD Mean Framingham disponible chez les participants était% déviation standard [SD],%: % SD,% dans le contrôle n =,% SD,% dans le MVC NtRTI n =, et% SD,% dans le MVC PI / rn = bras Le score T moyen sur le site du rachis lombaire seul Le tableau a montré une légère ostéopénie chez tous les bras

Tableau Maraviroc Commutateur Étude Baseline Caractéristiques Contrôle caractéristique n = a MVC NtRTIs n = a MVC PI / rn = a Total N = a Femme, Non% Âge, y, moyenne SD Ethnicité, Non% Patrimoine africain Asiatique Australien Aborigène Blanc Hispanique ou Latino Autre CDC catégorie C, No% RNA VIH de base & lt; copies / mL%%% de lymphocytes T CD / μL, cellules SD SD Nadir CD moyennes / μL, durée moyenne de SD ART, y, DF SDS moyen, mL / min, SD moyenne n = n = cholestérol total, mmol / L, SD moyenne n = n = n = n = LDL-c, mmol / L, moyenne SD n = n = n = n = HDL-c, mmol / L, moyenne SD n = n = n = n = TGs, mmol / L, moyenne SD n = n = n = n = T-score de la hanche droite, moyenne SD – n = – n = – n = – n = T-T lombaire T-score, moyenne SD – n = – n = – n = – n = Contrôle des caractéristiques n = a MVC NtRTIs n = a MVC PI / rn = a Total N = a Femme, Non% Âge, y, moyenne SD Ethnicité, No% Patrimoine africain Asiatique Australien Autochtone Blanc Hispanique ou Latino Autre catégorie CDC C, No% RNA VIH de base & lt; copies / mL%%% de lymphocytes T CD / μL, cellules SD SD Nadir CD moyennes / μL, durée moyenne de SD ART, y, DF SDS moyen, mL / min, SD moyenne n = n = cholestérol total, mmol / L, SD moyenne n = n = n = n = LDL-c, mmol / L, moyenne SD n = n = n = n = HDL-c, mmol / L, moyenne SD n = n = n = n = TGs, mmol / L, moyenne SD n = n = n = n = T-score de la hanche droite, moyenne SD – n = – n = – n = – n = T-T lombaire T-score, moyenne SD – n = – n = – n = – n = Abréviations: ART, traitement antirétroviral; CDC, Centres de contrôle et de prévention des maladies; GFR, taux de filtration glomérulaire; HDL-c, cholestérol des lipoprotéines de haute densité; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LDL-c, cholestérol des lipoprotéines de basse densité; MVC, maraviroc; NtRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; PI / r, inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir; SD, écart-type; TG, triglycérides; a Si des données sont disponibles pour un plus petit nombre de participants, ceci sera indiqué entre parenthèses pour chaque caractéristique de base.

Tableau Maraviroc Interrupteur Étude de base Traitement antirétroviral Contrôle de la caractéristique n = MVC NtRTIs n = MVC PI / rn = Total N = NtRTI TDF / FTC TDF / TC ABC / TC ZDV / TC Autre PI / r ATV / r LPV / r DRV / r SQV / r FPV / r IDV / r Contrôle caractéristique n = MVC NtRTIs n = MVC PI / rn = Total N = NtRTI TDF / FTC TDF / TC ABC / TC ZDV / TC Autre PI / r ATV / r LPV / r DRV / r SQV / r FPV / r IDV / r Les données sont présentées sous la forme No% Abréviations: TC, lamivudine; ABC, abacavir; ATV / r, atazanavir boosté par le ritonavir; DRV / r, darunavir boosté au ritonavir; FPV / r, fosamprénavir stimulé par le ritonavir; FTC, emtricitabine; IDV / r, indinavir potentialisé par le ritonavir; LPV / r, lopinavir stimulé par le ritonavir; MVC, maraviroc; NtRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; PI / r, inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir; SQV / r, saquinavir amplifié par le ritonavir; TDF, fumarate de ténofovir disoproxil; ZDV, zidovudineView Large

Critère principal et autres résultats secondaires majeurs

Le schéma d’épargne NtRTI de MVC PI / r ne répondait pas aux critères de non-infériorité et était significativement inférieur au groupe témoin dans l’analyse ITT. En revanche, des taux élevés de suppression virologique & lt; copies / mL et & lt; Des copies / mL ont été conservées chez ceux du groupe témoin et chez ceux qui se sont tournés vers les NtRTI MVC. Délai de perte de la suppression virologique à & lt; copies / mL et & lt; Les copies / mL sont montrées dans les figures et, respectivement, la perte de la suppression virologique a commencé tôt dans les premières semaines après le changement randomisé chez ceux sur le régime d’épargne NtRTI. Le rapport de risque pour la perte de réponse virologique & lt; copies / mL et & lt; copies / mL sur des semaines, respectivement, était% CI, -; P = et% CI, -; P =, respectivement, pour le bras MVC PI / r vs bras de contrôle Aucune analyse formelle de l’adhérence déclarée par le patient au cours des semaines et a été réalisée, comme seulement% rapporté prenant environ la moitié ou moins de leur semaine ART et semaine de rappel de sept jours était disponible pour% et% de la population ITT, respectivement; Parmi ceux-ci,% semaine et% semaine ont déclaré avoir pris tout leur traitement antirétroviral et% semaine et% semaine ont déclaré avoir pris la plus grande partie de leur traitement antirétroviral. Parmi ceux-ci, et étaient dans le contrôle, MVC NtRTI, et bras MVC PI / r, respectivement Jusqu’à la semaine, il y avait des «blips» VL confirmés chez les individus, dont% se sont produits dans le bras MVC PI / r

Tableau Maraviroc Switch Résultats de l’étude virologique: -Week analyse des données bras dessous du seuil,% de différence,%% CI Intention de traiter & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – – à MVC PI / r – – à – & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – – à MVC PI / r – à – Non achèvement = échec & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – – à MVC PI / r – – à – & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – – à – MVC PI / r – – à – Per protocole & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – à MVC PI / r – – à – & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – – à MVC PI / r – – à – Bras d’analyse inférieur au seuil,% Différence,%% CI Intention de traiter & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – – à MVC PI / r – – à – & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – – à MVC PI / r – à – Non achèvement = échec & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – – à MVC PI / r – – à – & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – – à – MVC PI / r – – à – Per protocole & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – à MVC PI / r – – à – & lt; copies / mL Control Référence MVC NtRTIs – – à MVC PI / r – – à – Abréviations: CI, intervalle de confiance; MVC, maraviroc; NtRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; IP / r, inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavirView Large

Figure Vue grandDownload slideProportion de participants avec réponse virologique & lt; copies / ml, par semaine Abréviations: MVC, maraviroc; NtRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; PI / r, inhibiteur de la protéase amplifié par le ritonavirFigure View largeTélécharger la diapositiveProportion des participants avec réponse virologique & lt; copies / ml, par semaine Abréviations: MVC, maraviroc; NtRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; IP / r, inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir

Figure Vue grandDownload slideProportion de participants avec réponse virologique & lt; copies / ml, par semaine Abréviations: MVC, maraviroc; NtRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; PI / r, inhibiteur de la protéase amplifié par le ritonavirFigure View largeTélécharger la diapositiveProportion des participants avec réponse virologique & lt; copies / ml, par semaine Abréviations: MVC, maraviroc; NtRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; IP / r, inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir

Changements dans les paramètres immunologiques et métaboliques et qualité de vie sur plusieurs semaines

CD T cellules augmenté, et cellules / μL dans le contrôle, MVC NtRTI, et bras MVC PI / r, respectivement, à partir de la ligne de base Il y avait une diminution significative à la fois le total moyen – mmol / L; P & lt; et LDL-c-mmol / L; P ≤ chez les patients passant au groupe MVC NtRTI par rapport au groupe témoin, mais ces baisses ne se sont pas traduites par un changement significatif du score de risque CVD de Framingham, des données de variation de la DMO disponibles, et du contrôle, MVC NtRTI et MVC Bras PI / r, respectivement, le T-score au niveau du rachis lombaire a diminué d’une moyenne de -% CI, – dans le bras témoin vs un gain de% CI, – dans le bras MVC NtRTI P = vs contrôle et un gain de% CI, – dans le bras MVC PI / r P = vs contrôle A la hanche droite, les changements de T-score dans le contrôle vs MVC NtRTI bras étaient non significatifs: -% CI, – et -% CI, – à, respectivement P = Les participants dans le bras épargnant l’INTI ont eu un gain de T-score positif moyen à la hanche droite de% CI, – to; P = vs le bras de contrôle En comparant le contrôle à chaque bras de commutateur, il n’y avait pas de changements significatifs en pourcentage dans les domaines physiques ou mentaux de qualité de vie

Tableau Modifications des paramètres lipidiques Caractéristique Bras Non Moyenne CI P Valeur Valeur cholestérol total mmol / L Contrôle – à MVC NtRTIs – – à – & lt; Différence – MVC PI / r – Différence – – à – HDL-c Contrôle mmol / L – MVC NtRTIs – à Différence – à MVC PI / r – Différence – – à LDL-c mmol / L Contrôle – à MVC NtRTIs – – à – Différence – MVC PI / r – Différence – – à TGs mmol / L Contrôle – – à MVC NtRTIs – – à – Différence – MVC PI / r – à Différence – – à Caractéristique Bras Non Moyenne CI P Valeur Total cholestérol mmol / L Control – to MVC NtRTIs – – à – & lt; Différence – MVC PI / r – Différence – – à – HDL-c Contrôle mmol / L – MVC NtRTIs – à Différence – à MVC PI / r – Différence – – à LDL-c mmol / L Contrôle – à MVC NtRTIs – – à – Différence – MVC PI / r – Différence – – à TGs mmol / L Contrôle – – à MVC NtRTIs – – à – Différence – MVC PI / r – à Différence – – aux abréviations: CI, intervalle de confiance; HDL-c, cholestérol des lipoprotéines de haute densité; LDL-c, cholestérol des lipoprotéines de basse densité; MVC, maraviroc; NtRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; PI / r, inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir; TGs, triglycéridesView Large

Résultats de sécurité aux semaines

Huit cent quatre-vingt-quatre EI ont été signalés; % ont été déterminés comme non apparentés ou probablement non apparentés aux médicaments étudiés Il n’y avait pas de signal de sécurité hépatique Les changements moyens de GFR mL / minute étaient non significatifs, avec des changements moyens de -% CI, -, -% CI, – et -% CI, – dans le contrôle, MVC NtRTI, et MVC PI / r bras, respectivement Jusqu’à la semaine, les participants au contrôle, dans le MVC NtRTI, et dans les bras MVC PI / r ont cessé la thérapie randomisée; chez les participants, et dans le contrôle, MVC NtRTI, et MVC PI / r bras, respectivement, un AE était la raison donnée pour l’arrêt de la thérapie randomisée Trente-sept SAE se sont produits; Au cours des semaines de suivi, le patient est décédé, le patient du groupe MVC PI / r a développé une maladie définissant le SIDA, l’herpès zoster multidermatomal, Un événement d’infarctus du myocarde a été signalé comme une alerte de sécurité chez un patient en MVC. Il est à noter que le mode de vie de ce patient et sa malformation congénitale cardiaque l’exposaient à un risque accru de maladie cardiovasculaire.

La résistance

Vingt-cinq participants, et dans le contrôle, MVC NtRTI, et les bras MVC PI / r, respectivement ont confirmé l’échec virologique pendant des semaines de suivi Comme le montre le tableau, le séquençage a réussi de médiane VL, copies / mL; répéter tropisme test phénotypique comme un échantillon d’ADN n’était pas disponible dans tous les succès des participants La majorité des patients ont eu un échec virologique sans aucune mutation majeure émergente dans la protéase ou la transcriptase inverse de [%]; de% échantillons avec un tropisme de répétition sont restés R-tropique Des mutations majeures de protéase ont été trouvées chez les participants, LM chez l’un et IV chez l’autre Étonnamment, les participants, et chez les témoins, MVC NtRTI, et MVC PI / r ont respectivement émergé mutations majeures de l’INNTI inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique; parmi ceux-ci, le tropisme répété a confirmé le virus R-tropique

Patients présentant une insuffisance virale confirmée au cours des semaines Patients atteints d’un échec virologique confirmé Confirmation de l’échec virologique Charge virale à l’échec viral, copies / mL Pays d’inscription Résultats de séquençage de l’IP et du trypsium Évaluation phénotypique du tropisme à la semaine de contrôle de l’échec viral Argentine KKN CCR MVC NtRTIs Semaine Argentine ML, TE CCR MVC NtRTIs Semaine Mexique MV, KE, YC, GA CCR MVC NtRTIs Semaine Allemagne LI, KR; VI Test échoué MVC NtRTI Semaine Espagne LI, AV, MV CCR MVC NtRTIs Semaine Pologne LM, LI, AV, MMV CCR MVC PI / r Semaine Argentine Aucune CCR MVC PI / r Semaine Argentine LI Test échoué MVC PI / r Semaine Argentine IV, LI, LFL CXCR MVC PI / r Semaine Argentine Aucune CCR MVC PI / r Semaine Chili Aucune CXCR MVC PI / r Semaine Mexique Aucune CCR MVC PI / r Semaine Mexique AV, TS CCR MVC PI / r Semaine Mexique Aucune CXCR MVC PI / r Semaine Canada Aucune CCR MVC PI / r Semaine Allemagne KI Test échoué MVC PI / r Semaine Allemagne Aucune CCR MVC PI / r Semaine Allemagne Aucune CCR MVC PI / r Semaine Allemagne EA CCR MVC PI / r Semaine Pologne VAV Test échoué MVC PI / r Semaine Pologne Aucun Test échoué MVC PI / r Semaine Pologne Aucun RCC MVC PI / r Semaine Pologne LI RCC Étude Bras Confirmé échec virologique Charge virale à l’échec viral, Copies / ml Pays d’inscription Résultats de séquençage PI et RT Tropisme Évaluation phénotypique à la semaine de contrôle de l’échec viral Argentine KKN CCR MVC NtRTIs Semaine Argentine ML, TE CCR MVC NtRTIs semaine Mexique MV, KE, YC, GA CCR MVC NtRTIs Semaine Allemagne LI, KR; VI Test échoué MVC NtRTI Semaine Espagne LI, AV, MV CCR MVC NtRTIs Semaine Pologne LM, LI, AV, MMV CCR MVC PI / r Semaine Argentine Aucune CCR MVC PI / r Semaine Argentine LI Test échoué MVC PI / r Semaine Argentine IV, LI, LFL CXCR MVC PI / r Semaine Argentine Aucune CCR MVC PI / r Semaine Chili Aucune CXCR MVC PI / r Semaine Mexique Aucune CCR MVC PI / r Semaine Mexique AV, TS CCR MVC PI / r Semaine Mexique Aucune CXCR MVC PI / r Semaine Canada Aucune CCR MVC PI / r Semaine Allemagne KI Test échoué MVC PI / r Semaine Allemagne Aucune CCR MVC PI / r Semaine Allemagne Aucune CCR MVC PI / r Semaine Allemagne EA CCR MVC PI / r Semaine Pologne VAV Test échoué MVC PI / r Semaine Pologne Aucune Test échoué MVC PI / r Semaine Pologne Aucune CCR MVC PI / r Semaine Pologne LI CCR Les mutations surlignées en gras sont des mutations majeures des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse PI et RT et de l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverseAbbreviati ons: MVC, maraviroc; NtRTI, inhibiteur nucléosidique / nucléotidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; PI / r, inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir; RT, reverse transcriptaseView Grand

DISCUSSION

Ceci est la plus grande étude randomisée utilisant l’évaluation génotypique du tropisme viral en utilisant l’ADN du VIH pour déterminer la probabilité d’activité MVC dans un commutateur. Les résultats renforcent la base de preuves pour cette plate-forme de test aux seuils utilisés. tropisme a été déterminé comme X / double tropique ou non classifiable Cette étude internationale avait un nouveau design pour une étude de commutation, séparant les composants «traditionnels» d’un régime PI / r pour tester la contribution de chaque composant au contrôle virologique, les changements métaboliques, et effets secondaires MVC a représenté un choix de commutateur attrayant car il est puissant et bien toléré, avec des effets neutres sur les lipides et la fonction rénale. Cette perte excessive de contrôle virologique ne s’explique pas par une adhérence réduite telle que mesurée dans l’étude ontrast, ceux randomisés à MVC au lieu de leur PI / r et restant sur leur backbone -NtRTI d’origine conservé des taux élevés de suppression virologique similaires à ceux restant sur leur régime initial de PI / r NtRTI Ces données suggèrent qu’un PI / r n’est pas un «épine dorsale» efficace pour MVC dans le cadre du changement / simplification Ces résultats inattendus soulignent l’importance des essais randomisés de cette nature. Les résultats sont en accord avec les résultats d’autres études sur les NtRTI , y compris une étude combinant MVC et raltégravir [ ], et suggèrent que l’inhibition spécifique de la transcriptase inverse pourrait être plus importante qu’on ne le pensait auparavant. L’une des raisons d’effectuer des études de substitution est de tester d’autres bénéfices, notamment les effets secondaires, la tolérabilité, la tolérance rénale, les changements métaboliques et les avantages immunologiques. a été confirmé comme sûr et bien toléré L’étude confirme l’impact neutre de MVC sur la fonction rénale Il y avait potentiellement c Ces changements, bien qu’importants, ne se sont pas traduits par un changement significatif du risque cardiovasculaire en utilisant l’équation de Framingham pendant la période de suivi relativement courte. ces changements lipidiques peuvent avoir un impact positif sur la réduction du risque cardiovasculaire. Des améliorations significatives, quoique minimes, ont été observées dans la DMO du rachis lombaire dans les bras de commutation MVC et dans la hanche droite du bras de commutation MVC PI / r. Cependant, chez ceux qui optent pour le MVC, le gain de lymphocytes T CD n’a pas été augmenté par rapport au bras témoin. Les lymphocytes T CD ont augmenté de manière significative au cours des semaines. données non montrées dans les bras MVC La signification clinique de ceci est inconnue, mais confirme des résultats antérieurs et est pensée pour être un effet sur le trafic de cellules T par l’intermédiaire du blocus de CCR Bien que les taux des deux virologiquement confirmés f Chez ceux qui ont pu être séquencés, seuls les patients avaient une mutation PI émergente majeure, ce qui suggère que l’échec virologique dans ce contexte n’entraînerait pas de perte des options de traitement futures avec un PI / Régime basé sur r pour la majorité des patients Les taux relativement élevés de résistance aux INNTI émergents suggèrent que les patients ayant une résistance aux INNTI transmise ou un échec antérieur des INNTI ont été inclus dans l’étude, ce que nous avons essayé d’éviter lors de la conception des exclusions. semblaient conserver le virus R-tropique, donc les raisons de l’échec virologique ne pouvaient pas être attribuées au virus X tropique émergent, au moins en utilisant les seuils cliniques que nous avons appliqués. En outre,% de participants avec échec virologique n’avaient aucune mutation protéase émergente ou transcriptase inverse et leur virus est resté R-tropique, ce qui suggère que la mauvaise adhérence-non détectée par le rappel de jour à wee En résumé, cette étude randomisée internationale de grande envergure démontre que MVC avec un squelette -NtRTI, chez ceux avec un virus R-tropic déterminé par un test de tropisme génotypique, est une option de commutation / simplification pour les patients virologiquement supprimés sur PI / r-NtRTI régimes MVC était sûr et bien toléré, avec un impact favorable sur les lipides et des effets neutres sur la fonction rénale au cours des semaines

Remarques

Remerciements Nous remercions tous les bénévoles qui ont participé à cette étude. Soutien financier L’étude a été financée par les sources suivantes: une subvention académique indépendante de ViiV Healthcare et Pfizer Ltd à l’Université de New South Wales, Australie; le ministère de la Santé et du Vieillissement du gouvernement australien; L’Institut Kirby est affilié à la Faculté de Médecine de l’Université de Nouvelle-Galles du Sud, en Australie. Les conflits d’intérêts potentiels de ViiV Healthcare / Pfizer JKR signalent des subventions de Gilead et des frais personnels d’Abbott, AbbVie, Bionor. , Bristol-Myers Squibb, Cipla, Gilead, Janssen, Merck et ViiV WS sont devenus employés de GlaxoSmithKline GSK KK, à Tokyo, au Japon, en avril, et ont à ce moment abandonné leur rôle de chercheur principal du Centre médical de Nagoya et de ses membres. du commutateur Maraviroc PSC AC est un employé de ViiV Healthcare RK annonce des subventions de ViiV et des frais personnels de ViiV, Merck Sharp & amp; Dohme MSD, Janssen, Gilead, Siemens et Roche AC déclarent les frais de voyage de Gilead Sciences, Janssen et BMS RH a reçu des subventions de, a servi comme conseiller ad hoc ou a pris la parole lors de divers événements sponsorisés par Pfizer, GSK, Abbott , Merck, Tobira Therapeutics, Virco et Quest Diagnostics; a été consultant pour ViiV Healthcare, Tobira Therapeutics, Selah Genomics et Quest Diagnostics; En outre, il est soutenu par les Instituts de recherche en santé du Canada / Chaire de recherche GSK en virologie clinique ML a reçu un soutien de recherche subventionné par Abbott, Merck Research Laboratories, et Pfizer Jose Gatell a reçu des fonds de recherche, des frais de conseil ou des commandites de conférences, ou a siégé à des conseils consultatifs pour Abbott, Boehringer Ingelheim, BMS, Gilead Sciences, GSK, MSD, Pfizer, Theratechnologies et Tibotec IW a reçu des fonds de recherche de Gilead Sciences et MSD; consultation de fonds de BMS et de Gilead Sciences; présider les honoraires d’Abbott et de MSD; et le soutien de conférence de MSD, ViiV Healthcare, et Abbott John Gill rapporte des subventions de l’Université de New South Wales et des frais personnels en tant que membre ad hoc des conseils consultatifs nationaux sur le VIH à Janssen, Merck, Gilead et Viiv Healthcare AK Hôpital Saint-Vincent TP a reçu des honoraires de consultation de Gilead, BMS et Abbvie et a participé à des conférences scientifiques données avec le soutien de ViiV, Gilead et Abbvie SLP a reçu un soutien pour assister à une conférence internationale de MSD et Gilead PM a reçu un soutien en la forme des subventions de recherche accordées à l’institution, la participation aux conseils consultatifs, les honoraires et / ou les voyages aux conférences de Janssen-Cilag, de Gilead Sciences, de ViiV Healthcare, de BMS et de MSD DC. honoraires de consultation de MSD, de Roche, de Janssen-Cilag, de Tibotec, de Mylan et de l’organisation pharmaceutique gouvernementale GPO, Thaïlande et a participé à des bureaux de conférenciers d’Abbott, de Gilead, de BMS, de Merck, de Roche, de Janssen-Cilag, de GSK et de GPO thaïlandaise JS M rapporte des honoraires de conférencier pour Pfizer, Stendahl et Gilead; les honoraires de consultant pour MSD, Stendahl et Pfizer; et soutien à la recherche de BMS, MSD, GSK et Pfizer Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit. |

Prédicteurs de la première récurrence de l’infection à Clostridium difficile: implications pour la prise en charge initiale