Justification des seuils de sensibilité à la pénicilline révisés par rapport à Streptococcus pneumoniae: faire face à la sensibilité aux antimicrobiens en période de résistance

En janvier, le Clinical and Laboratory Standards Institute a publié des points de rupture de sensibilité révisés pour la pénicilline et Streptococcus pneumoniae, et peu après, la Food and Drug Administration des États-Unis a révisé ses points de rupture en modifiant la notice de la pénicilline. Le seuil de sensibilité de ⩽ μg / mL demeure inchangé pour la méningite à pneumocoque traitée par pénicilline par voie parentérale à la dose de ⩾ million d’unités par jour. base scientifique pour les révisions aux points de rupture, qui ont été soutenus par microbiologiques, pharmacokinetic et / ou pharmacodynamic, et les données cliniques Les cliniciens, une fois de plus, devraient se sentir à l’aise de prescrire la pénicilline pour la pneumonie pneumococcique et d’autres infections pneumococciques en dehors du système nerveux central

En janvier, le Clinical and Laboratory Standards Institute du CLSI a publié des points de rupture révisés pour la sensibilité lors du test de la pénicilline contre Streptococcus pneumoniae ; en mars, les seuils de sensibilité à la pénicilline contre S pneumoniae aux États-Unis ont été révisés de la même façon par les modifications apportées à l’insert de pénicilline pour le fabricant générique principal. Les points de rupture révisés pour l’infection autre que méningite sont: sensibles, μg / mL; intermédiaire, μg / mL; et table résistante, ⩾ μg / mL Pour la méningite, les points de rupture sont: sensibles, ⩽ μg / mL; et résistant, ⩾ μg / mL Cet article fournit le contexte et la justification de ces changements et résume les informations microbiologiques, pharmacocinétiques et / ou pharmacodynamiques et cliniques pertinentes qui ont mené à la décision de réviser les points de rupture.

DiapositiveTendances actuelles et actuelles de la pénicilline pour le traitement de l’infection à Streptococcus pneumoniaeTable View largeTélécharger la diapositive actuelle et actuelle Critères d’évaluation de la sensibilité à la pénicilline pour le traitement de l’infection à Streptococcus pneumoniaePrior aux révisions récentes, points de rupture de la pénicilline pour les pneumocoques Les concentrations minimales inhibitrices de pénicilline ont commencé à augmenter au cours des décennies suivantes et de plus en plus d’isolats pneumococciques ont été signalés comme intermédiaires ou résistants à la pénicilline, de nombreux cliniciens ont abandonné le traitement pour la méningite à pneumocoques. l’utilisation de la pénicilline pour le traitement empirique et la thérapie axée sur la culture de la pneumonie acquise dans la communauté en faveur d’antimicrobiens plus récents, à plus large spectre et plus coûteux. Cependant, des études rétrospectives et prospectives [ Des études ont montré que les pneumococcies pneumococciques causées par des souches non sensibles à la pénicilline n’étaient pas différentes chez les patients traités par pénicilline parentérale que chez les patients traités par d’autres agents, ce qui suggère que le seuil de sensibilité établi pour la méningite ⩽ μg / mL ne s’appliquait pas à la pneumonie Au fil du temps, d’autres chercheurs ont confirmé ces résultats dans de grandes études multicentriques observationnelles Ces résultats, ainsi qu’un examen et une réévaluation des données microbiologiques et pharmacocinétiques et / ou pharmacodynamiques les révisions de point de rupture pour les infections pneumococciques autres que la méningite, ont conduit le sous-comité sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens du CLSI à établir un groupe de travail pour reconsidérer les points de rupture de la pénicilline pour S pneumoniae

Processus d’examen des données du CLSI

En établissant ou en reconsidérant les seuils de sensibilité, le CLSI examine les types de données: microbiologiques, pharmacocinétiques et / ou pharmacodynamiques et cliniques Les données microbiologiques incluent les distributions MIC du médicament concerné contre les isolats cliniques d’origine géographique étendue, les souches avec des mécanismes connus de résistance aux médicaments. , les analyses de sensibilité croisée ou de résistance avec d’autres antimicrobiens pertinents, p. ex. pénicillines et céphalosporines, et corrélation des résultats obtenus avec différentes méthodes d’essai, p. ex. diffusion en disque vs dilution en bouillon pharmacocinétique et / ou pharmacodynamique. ou le plasma, le pourcentage de liaison protéique du médicament, et l’information liant l’exposition au médicament à la destruction des organismes observés in vitro ou dans des modèles animaux. Les données cliniques sur les nouveaux médicaments proviennent généralement d’essais cliniques contrôlés. comme la pénicilline, les données doivent être recueillies à partir d’un variet y de sources et comprennent la dose utilisée, la fréquence d’administration, et une mesure de la réponse clinique stratifiée par les CMI des organismes récupérés

Données microbiologiques

L’impact microbiologique du changement de seuil de sensibilité à la pénicilline parentérale a été évalué à l’aide des résultats des récents programmes de surveillance de la résistance aux antimicrobiens qui appliquent les méthodes de microdilution de référence du CLSI Tableau du programme de surveillance antimicrobienne SENTRY RNJ, observations non publiées illustrant les pourcentages cumulatifs des isolats de S pneumoniae dans le monde entier qui sont inhibés par la pénicilline et le céfépime parentéral sélectionné, le céfotaxime, la ceftriaxone et la ceftazidime et les β-lactamines amoxicilline-clavulanate administrées par voie orale Avec un seuil de sensibilité à la pénicilline de ⩽ μg / mL, seulement% des isolats sont sensibles à la pénicilline; en revanche, avec un point de rupture de ⩽ μg / mL,% des isolats sont sensibles Avec le nouveau point de rupture non méningite, la proportion d’isolats sensibles à la pénicilline est comparable à la proportion d’isolats sensibles aux autres β-lactames : Au point de rupture de am / μg / mL pour l’amoxicilline-clavulanate , l’association orale d’inhibiteurs de la β-lactamase avait une couverture presque égale à celle de la pénicilline, alors que la ceftazidime qui n’a pas de point de rupture CLSI était Résultats similaires du programme PROTEKT SD Brown, communication personnelle et Centre de contrôle et de prévention des maladies / surveillance ABCs JH Jorgensen, communication personnelle a démontré que le taux de sensibilité à la pénicilline pneumococcique était de% lors des tests Collections américaines et% lors du test des collections américaines d’isolats, respectivement – Pendant tous les réseaux de Lorsque les modifications au point de rupture de non-méningite pour le céfépime, le céfotaxime et la ceftriaxone ont été publiées par le CLSI, des augmentations des taux de susceptibilité ont également été observées. par exemple, des augmentations absolues de% -%

Tableau View largeTélécharger la diapositive Concentration minimale inhibitrice des distributions de MIC dans le monde entier pour Streptococcus pneumoniae pendant la Table View largeTélécharger la diapositive Concentration minimale inhibitrice MIC dans le monde entier pour Streptococcus pneumoniae Les analyses de susceptibilité croisée et de résistance croisée ont été effectuées à l’aide de SENTRY Le tableau montre une comparaison avec le point de rupture de la non-méningite à la ceftriaxone, ⩽ μg / mL Le tableau montre les taux d’erreur si la pénicilline à un point de rupture de ⩽ μg / mL est utilisée pour prédire la sensibilité de S pneumoniae à d’autres β-lactamines Les données montrent un excellent accord catégorique sensible, intermédiaire et résistant entre la pénicilline et les autres agents Les erreurs mineures sensibles vs intermédiaire et intermédiaire vs résistant étaient inacceptablement élevés pour l’imipénème et le méropénem la pénicilline pénicilline V et méningite pénicilline pénicilline G à la dose de millions d’unités [MU] chaque point de rupture de ⩽ μg / mL À ce point de rupture, la prédisposition à la pénicilline était un excellent prédicteur de la résistance aux agents oraux suivants: amoxi Le test de diffusion de la pénicilline à l’unité a une précision limitée par rapport aux pneumocoques, et le test de dépistage du disque d’oxacilline μg continue d’être recommandé pour prédire les CMI de la pénicilline de ⩽ μg / mL [cilpine-clavulanate, céfaclor, céfaclor, céfuroxime, céfuroxime et loracarbef. ,] De plus, les tests de diffusion sur disque pour le céfépime, le céfotaxime et la ceftriaxone ne sont pas recommandés dans les documents du CLSI , qui favorisent l’application des méthodes MIC de référence.

Tableau View largeTélécharger Diapositive et analyse de la résistance croisée de la concentration minimale inhibitrice Points de cassure MIC de la pénicilline, comparé aux points de cassure MIC de la ceftriaxone, impliquant des isolats de Streptococcus pneumoniaeTable View largeTélécharger diapositiveCross-susceptibilité et analyse croisée de la concentration inhibitrice minimum pénicilline, comparé aux points de cassure MIC de la ceftriaxone, impliquant des isolats de Streptococcus pneumoniae

Tableau View largeTableau de téléchargement Taux d’érosion du point de rupture de la pénicilline ⩽ μg / mL pour prédire la sensibilité d’autres β-lactamines à Streptococcus pneumoniaeTable View largeTélécharger diapositive Taux d’érosion du seuil de pénicilline ⩽ μg / mL pour prédire la sensibilité d’autres β-lactamines à Streptococcus pneumoniae

Données pharmacocinétiques et / ou pharmacodynamiques

La pénicilline, comme d’autres agents actifs sur les parois cellulaires, présente une mortalité dépendante du temps. Pour un succès thérapeutique, il est nécessaire d’atteindre des concentrations de médicament supérieures à la CMI du microorganisme infectant sur le site d’infection pendant une période critique. et tableau P Ambrose, la communication personnelle prouve que dans le cas des pénicillines, la CMI doit être dépassée pendant ⩾% de l’intervalle posologique. Puisque la pénicilline pénètre relativement mal dans le liquide céphalo-rachidien, seuls les isolats pneumococciques avec des CMI plus faibles seront inhibés. En revanche, des niveaux plus élevés de pénicilline sont atteints dans les fluides corporels en dehors du système nerveux central, et les isolats avec des CMI élevés peuvent être inhibés lors de la réévaluation des points de rupture de la pénicilline par le sous-comité CLSI. qui a montré que les perfusions intraveineuses de MU toutes les heures ou MU toutes les heures Dans l’exemple du tableau, un dosage de pénicilline G par voie intraveineuse administré par voie intraveineuse toutes les heures aurait un% de probabilité d’atteindre des concentrations sériques supérieures à la CMI pour ⩾% de la concentration de pénicilline G administrée par voie intraveineuse. l’intervalle entre les doses lors du traitement d’un isolat avec une CMI de μg / mL mais seulement un% de probabilité d’atteindre cette cible lorsqu’on traite un isolat avec une CMI de μg / mL En fait, les concentrations sériques de pénicilline sont supérieures à la CMI pour ⩾% des intervalle entre les doses un calcul plus conservateur a également été atteint par les doses recommandées de pénicilline G Posologies de pénicilline à & lt; Les doses de MU par jour peuvent être nécessaires pour inhiber les souches de S pneumoniae au tableau de μg / mL. Pour la pénicilline V orale à la dose de mg toutes les heures, les modèles expérimentaux supportent une CMI de sensibilité de ⩽ μg / mL

Tableau View largeTélécharger les taux d’atteinte cibles pour différents schémas posologiques de pénicilline pour le traitement de l’infection à Streptococcus pneumoniae à l’extérieur du système nerveux centralTable View largeTélécharger les taux d’atteinte cibles pour différents schémas posologiques de pénicilline pour le traitement de l’infection à Streptococcus pneumoniae à l’extérieur du système nerveux central

Donnée clinique

Ces pneumonies pneumococciques résistantes à la pénicilline sont plus fréquentes chez les patients présentant un risque accru de mortalité, comme les comorbidités. Ces risques doivent être considérés comme des facteurs confondants lorsque les traitements contre les infections à pneumocoques à CMI élevées sont comparés aux traitements contre les infections Une méta-analyse récente suggérant un risque accru de mortalité associé à l’infection pneumococcique résistante à la pénicilline n’a révélé aucune différence chez les patients atteints d’une pneumococcie résistante à la pénicilline traitée de façon concordante sensible à la CMI antérieure de ⩽ μg / mL pour toutes les souches. avec ceux traités de façon discordante, suggérant que l’augmentation de la mortalité était associée à des facteurs autres que la discordance non sensibles à une CMI de ⩽ μg / mL de traitement Pour rechercher le point de rupture auquel la monothérapie pénicilline pourrait échouer, une recherche a été faite qui a reçu de la pénicilline en monothérapie pendant au moins les premières heures et de qui une souche de pneumocoque résistante à la pénicilline à une CMI ⩾ μg / mL avait été isolée Des données ont été trouvées dans les publications Dix-neuf patients atteints de pneumonie pneumococcique, tous traités dans les pays asiatiques, ont été identifiés par Song et al ; le patient traité en Suède a été signalé dans l’étude globale de Yu et al ; et des patients, qui avaient tous été traités avec de la pénicilline seule, ont été rapportés dans une étude en Espagne par Palleres et al L’article espagnol incluait des patients décrits dans un rapport antérieur du même groupe Dans l’étude asiatique, tous les patients consécutifs âge, ⩾ ans atteints de pneumonie pneumococcique acquise de janvier à juin ont été inclus dans les centres d’étude Les patients ont été recrutés uniquement si tous les résultats suivants étaient présents: symptômes cliniques et signes de pneumonie, p. ex. fièvre, toux ou crachats , un infiltrat pulmonaire distinct sur une radiographie thoracique, et l’isolement de S pneumoniae à partir de prélèvements stériles de sang ou de liquide pleural et / ou de prélèvements des voies respiratoires inférieures avec des résultats de coloration de Gram compatibles Bacteremia a été documentée en% des patients et un tiers Les patients étaient originaires de Hong Kong. L’étude globale a inclus des adultes hospitalisés consécutifs ayant reçu un diagnostic de bactériémie pneumococcique à partir de décembre. Les tests de susceptibilité ont été réalisés par des méthodes CLSI de référence dans les laboratoires centraux de l’étude asiatique, par la méthode d’essai E dans les études globales, par gélose. méthodes de dilution dans l’étude espagnole , et par méthodes de microdilution de bouillon dans l’étude espagnole La mortalité a été évaluée à jours dans les études asiatiques et espagnoles et à jours dans l’étude globale Bien que les doses de pénicilline ne soient pas spécifiées, Le cas de la Suède a été traité avec MU par jour, qui était aussi la posologie habituelle du traitement dans les études espagnoles. Les patients traités avec la pénicilline seule, sont morts de la pénicilline par voie parentérale en Asie pour le traitement de la pneumonie bactériémique. Le taux de survie global était de% des patients. Le taux de survie était de patients parmi les patients infectés par une souche avec une CMI de μg / mL,% de patients parmi ceux qui avaient une souche infectante avec une CMI de μg / mL, et% de patients pour le patient qui avait une souche infectante avec un CMI de μg / mL Ces données suggèrent qu’il n’y a pas de relation entre la mortalité et la CMI de la pénicilline ⩾ μg / mL lorsque les patients reçoivent une pénicilline en monothérapie à raison de ⩾ MU par jour, habituellement ⩾ MU par jour

Conclusions

Pris ensemble, les données appuient un seuil de sensibilité à la pénicilline révisé de ⩽ μg / mL pour l’infection pneumococcique en dehors du système nerveux central. Sur la base des données microbiologiques contemporaines,% -% de toutes les souches S pneumoniae auront des résultats CMI dans la gamme sensible. la Food and Drug Administration a approuvé le Sous-comité sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens du CLSI, une fois de plus, devrait se sentir à l’aise de prescrire la pénicilline parentérale pour la pneumonie pneumococcique et d’autres infections pneumococciques en dehors du système nerveux centralPour le signalement de la résistance à la pénicilline dans les études de surveillance épidémiologique, il peut être utile de continuer à rapporter les données à la fois par la méningite ⩽ μg / mL et par la non méningite ⩽ μg / mL points de cassure-la première permettant une évaluation de la sensibilité à la pénicilline pour traiter la méningite. dans le reportage de resista à long terme les données d’occurrence et les dernières pour encourager l’utilisation appropriée de la pénicilline par voie parentérale pour la pneumonie à pneumocoque pour laquelle la sensibilité au nouveau point de rupture de non méningite reste élevée

Remerciements

Nous remercions les membres du groupe de travail sur les points de rupture de la pénicilline pour Streptococcus pneumoniae, pour leurs contributions, et en particulier, son président, le Dr James H Jorgensen, pour ses efforts. MPW est un membre votant de la Clinical and Laboratory Laboratoire de Standards Standards Institute sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens et a récemment reçu un financement de recherche de Cubist, BD Diagnostics, bioMérieux, Cepherd et Siemens et des honoraires de BD Diagnostics RNJ est un conseiller du sous-comité CLSI et un employé de JMI Laboratories KPK était membre d’un groupe de médecins ad hoc qui a soumis une pétition de citoyens à la Food and Drug Administration préconisant des révisions des points de cassure de sensibilité à la pénicilline pour Streptococcus pneumoniae et a reçu récemment res financement de recherche de Cerexa et Johnson & amp; Johnson