Inhibiteurs de la polymérase du VHC

Titre: Inhibiteurs de la polymérase du VHC Numéro de la demande de brevet: WO2013084165A1Date de publication: 13 juin 2013Priorité: SE1151157.3Priorité: 5 décembre 2011   SE1250458 – 5mai 7, 2012Inventeurs: Klasson, Bjorn; Eneroth, Anders; Nilson, Magnus; Pinho, Pedro; Samuelsson, Bertil; Sund, ChristianAssigné Société: Medivir AB     Zone de maladie: Infection virale Cible biologique: Hépatite CS: L’infection virale de l’hépatite C reste un problème de santé majeur, malgré le développement de l’interféron pégylé – α et l’agent antiviral ribavirine. Le VHC fait partie de la famille des virus Flaviviridae avec un ARN monocaténaire à sens positif. Il utilise l’ARN polymérase comme un aspect essentiel de sa réplication. La grande majorité des patients infectés par le VHC développent une hépatite chronique après une infection aiguë initiale du fait de la capacité du VHC à se répliquer dans les hépatocytes sans activité cytopathique directe. En fin de compte, l’infection à VHC à long terme augmente la fibrose hépatique, la cirrhose et le cancer du foie et est le principal contributeur aux greffes de foie. Les efforts pour développer de nouveaux traitements contre l’infection par le VHC ont conduit au développement d’inhibiteurs non nucléosidiques analogues et non nucléosidiques de l’ARN polymérase. Les analogues de nucléosides sont typiquement incorporés dans le processus de réplication virale et terminent la croissance de la chaîne d’ARN, bloquant ainsi la réplication virale. Cette demande de brevet décrit une série d’analogues de nucléosides capables d’inhiber la réplication du VHC et de les revendiquer pour le traitement de l’infection par le VHC.Classes de composés importantes: Définitions: R3 est H ou CH3; R4 est un ester mono-, di- ou triphosphate, ou un groupe de formule (ii): R6 est H ou ensemble avec le R8 adjacent et les atomes auxquels ils sont attachés forment un cycle pyrrolidinylène; R7 est H ou C1-C13alkyle, ou R7 est phényle, pyridyle, indolyle, quinoléinyle ou naphtyle, lequel groupe phényle, pyridyle, indolyle, quinoléinyle ou naphtyle est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis chacun indépendamment parmi halogéno, alkyle en Ci à Cô, alkyle en Ci à Cô, alkyle en Ci à Cô, alcényle en C6, C1 – C6alcoxy, hydroxy, amino, NHS (= O) 2Me, N (Me) S (= O) 2Me, S (= O) 2Me, S (= O) 2NH2, S (= O) 2NHMe, S (= 0) 2NMe2 et C (= 0) Me; R8 et R8 ′ sont chacun indépendamment choisis parmi H, C1 et C13, alkyle en C6 et benzyle; ou R8 et R8 ′ conjointement avec l’atome de carbone auquel ils sont attachés à partir d’un groupe cycloalkylène en C3 et C3; ou R8 est H et R8 ′ ensemble avec le R6 adjacent et les atomes auxquels ils sont attachés forment un cycle pyrrolidinylène; R9 est un alkyle en C10, un alkyle en C1-C10, un cycloalkyle en C10, un cycloalkyle en C7, un benzyle ou un phényle, dont l’un quelconque est éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis chacun indépendamment parmi hydroxyalkyle en Ci à C13, alcoxy en C6, amino et mono- et di-alkyle en C1-C6, aminoalkyle en C6, R22 et R22 & ​​# x02032; sont indépendamment H, un alkyle en C6, un C (= 0) OC1 et un alkyle en C4. ou C (= O) OC3 – Structures C6cycloalkyl.Key: Articles de revue récents: 1. Kiser J. J .; Flexner C. Agents antiviraux à action directe pour l’infection par le virus de l’hépatite C. Annu. Rev. Pharmacolo. Toxicol. 2013, 53, 427 et # x02013; 449. [Article gratuit PMC] [PubMed]   2. Casey L. C .; Lee W. M.Hepatitis mise à jour de thérapie de virus C 2013. Curr. Opin. Gastroenterol. 2013, 29 (3), 243 et # x02013; 249. [PubMed] Biological Assay: essai de proximité de scintillation HCV NS5B-21.Biological Data: Revendications: 23 Total claims.17 Composition des revendications de matière.5 revendications de la méthode d’utilisation.Voir dans une fenêtre distincteNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent. | Benzofuranes substitués comme inhibiteurs de la protéine NS5B du VHC