Impact de la prise en charge actuelle de la transplantation sur le développement de la maladie à cytomégalovirus après transplantation rénale

Méthodes Les avancées actuelles dans les pratiques de transplantation peuvent influencer le développement de la maladie à cytomégalovirus CMV après transplantation rénale. Méthodes De septembre à février, des greffés rénaux dont des greffés rein-pancréas ont été prospectivement étudiés dans les centres de transplantation affiliés au Réseau Espagnol d’Infections en Transplantation, Utilisation d’une base de données en ligne conçue par ad hoc Des analyses univariées et multivariées avec régression logistique ont été effectuées pour détecter les facteurs de risque de maladie à CMVRésultats Un total d’épisodes de CMV avec atteinte viscérale développé chez% des patients Mortalité attribuable apparue dans% des cas Analyse multivariée ont montré que, mis à part le déséquilibre sérologique du CMV, la présence d’épisodes de rejet, et l’utilisation de médicaments antilymphocitiques, un rapport de cotes simultané de transplantation du pancréas [OR],; % intervalle de confiance [IC], -, utilisation de cyclosporine OU,; % CI, -, un donateur & gt; ans OU; % CI, -, et un dysfonctionnement chronique de la greffe OU,; % CI, – étaient indépendamment associés à la maladie à CMV, alors que l’utilisation du sirolimus avait un effet protecteur OU; % CI, -Conclusions Des facteurs de risque supplémentaires liés aux pratiques de transplantation actuelles influencent l’épidémiologie du CMV après transplantation rénale et devraient être pris en compte dans la conception de stratégies prophylactiques dans cette population de receveurs rénaux ou rénaux-pancréatiques

Le cytomégalovirus CMV est toujours le plus important agent infectieux affectant les receveurs d’allogreffe rénale KTR L’infection à CMV est une source majeure de morbidité et a récemment été liée à une mortalité accrue chez ces patients . Récepteurs transplantés séropositifs d’un donneur séropositif D / R et patients recevant des anticorps antilymphocytaires Malgré des mesures préventives contre la prophylaxie à long terme du CMV principalement chez les patients des groupes à haut risque, l’incidence de la maladie à CMV n’a pas changé par le passé Les avancées actuelles dans les procédures chirurgicales et le traitement immunosuppresseur pourraient influencer l’incidence et les caractéristiques de la maladie à CMV dans les KTRs comme suggéré dans certains rapports , mais une analyse précise de l’incidence et des facteurs de risque de CMV dans un courant La grande cohorte de KTR manquait Le but de la présente étude était de décrire l’influence des progrès récents dans la transplantation rénale. sur les pratiques relatives à l’incidence, aux caractéristiques cliniques et aux facteurs de risque associés à la maladie à CMV grâce à des données obtenues auprès d’une cohorte importante et actuelle de KTR

Méthodes

Récipiendaires de greffes ey-pancréas [KPTR] de la cohorte prospective RESITRA de septembre à février pour lesquels il y avait un suivi minimum de l’infection par mois CMV et définition de la maladie La maladie CMV a été définie selon les critères prédéfinis RESITRA et incluait la température du CMV de & gt; ° C avec un test d’antigénémie positif sans autre cause expliquant cela et des constatations suivantes: numération leucocytaire, & lt; cellules / mm; lymphocytes atypiques de ⩾%; et numération plaquettaire, & lt; plaquettes / mm Une maladie tissulaire invasive a nécessité une preuve histopathologique du CMV avec ou sans culture du virus à partir d’un échantillon tissulaire. Pour les patients sans signe histopathologique de CMV, un diagnostic de présentation clinique compatible, preuve d’antigénémie CMV, et réponse clinique et / ou virologique à un traitement spécifique par ganciclovir ou valganciclovir Prophylaxie contre CMV chez les receveurs de transplantation d’organes solides a été réalisée conformément aux directives du groupe d’étude espagnol sur l’infection en transplantation. Nous avons également inclus des épisodes de virémie CMV asymptomatique nécessitant un traitement préventif antiviral. Nous avons exprimé l’incidence de la maladie à CMV dans les cas d’infection par KTR et dans les cas par transplantation. -days Les variables analysées comme facteurs de risque possibles pour le CMV Les variables ont été divisées en groupes selon les caractéristiques du patient et selon les variables prétransplantatoires, peropératoires et postopératoires La période préopératoire rapportée au mois précédant immédiatement la transplantation Plus de variables ont été incluses En résumé, les variables principales incluses étaient les suivantes Variétés prétransplantation mois avant transplantation âge inclus; sexe; Diabète; transplantation antérieure; le type et la gravité de la maladie sous-jacente; insuffisance rénale créatinine sérique, & gt; mg / dL pour & gt; jours et hémodialyse; leucopénie & lt; leucocytes / mm; admission à l’unité de soins intensifs; Le CMV, le virus hépatite B et l’état sérologique du virus de l’hépatite C; appariement donneur-receveur; un corticostéroïde, un antibiotique ou un traitement antifongique; l’âge du donneur; Facteurs peropératoires: durée de la greffe, ischémie froide au moment de la greffe, nombre total d’unités de produit sanguin administrées pendant la chirurgie, procédures techniques spécifiques transplantation rénale simple ou double et / ou transplantation du pancréas, et type d’antibioprophylaxie Les facteurs postopératoires suivants ont été analysés: la durée du séjour dans l’unité de soins intensifs; ventilation mécanique et exigences en amine vasculaire; réopération nouvelle procédure chirurgicale; retransplantation urgente dans les premiers jours après la transplantation; unité de soins intensifs répétés rester avec ou sans ventilation mécanique; insuffisance rénale; hémodialyse; recrudescence de la maladie sous-jacente; infections fongiques, bactériennes et autres infections virales; Prophylaxie du CMV et traitement préventif; prophylaxie fongique; et pneumocystis jirovecii prophylaxie Les facteurs immunitaires ont inclus le crossmatching pour la compatibilité HLA, la leucopénie, le rejet aigu et chronique, le type de traitement immunosuppresseur incluant celui administré pour les épisodes aigus de rejet, et le dysfonctionnement chronique du greffon.Les variables continues ont été exprimées comme la moyenne ± écart-type Les variables discrètes ont été exprimées en pourcentages Le test t non apparié de Student a été utilisé pour comparer des variables continues, le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer des variables continues avec une distribution non normale, et le test de Student a été utilisé pour comparer les variables continues. Χ ou le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les proportions Tous les tests statistiques ont été terminés, et le seuil de signification statistique était P & lt; ORs ont été calculés pour les variables présentant des différences statistiquement significatives entre les patients avec ou sans maladie CMV. Virginie Possibilité d’obtenir la RO dans l’analyse univariée Les variables quantitatives ont été préalablement converties en variables qualitatives pour cette tâche. Variables statistiquement significatives P & lt; dans l’analyse univariée ont été introduits dans un modèle multivarié par l’utilisation de la régression logistique pas à pas vers l’avant, pour identifier les facteurs de risque indépendants de la maladie à CMV En outre, des facteurs cliniquement pertinents avec des valeurs P & lt; qui ont été considérés comme des facteurs de confusion potentiels sur la base de l’expérience et la littérature a été forcée dans le modèle multivarié pour étudier leur effet. Pour tester l’effet de l’utilisation de sirolimus pendant ⩾ mois dans le développement de la maladie CMV pendant la première année après mort ou perte de greffe, l’analyse de Kaplan-Meier a été utilisée, et la signification statistique a été estimée en utilisant le test de log-rank Le logiciel statistique SPSS, version SPSS, a été utilisé pour effectuer les calculs

Résultats

Les données sur les KTR ont été incluses prospectivement dans la cohorte RESITRA de septembre à février et ont été analysées dans la présente étude, avec un suivi médian de la gamme de jours, – jours Les caractéristiques globales de la cohorte de l’étude sont présentées dans le tableau

Caractéristiques principales des receveurs de greffe rénale inclus dans l’étude Prophylaxie par MCV Prophylaxie a été administrée globalement aux patients%:% des patients recevant un anticorps monoclonal anti-CD OKT ou globuline antithymocite,% de CMV- receveurs séronégatifs avec donneur séropositif D / R- et% du tableau KPTRs Incidence et caractéristiques cliniques de la maladie CMV Un total de patients a développé des épisodes de CMV dans les KTR et les épisodes dans les KPTRs L’incidence ajustée de CMV était des épisodes par jours de transplantation Pour les KPTR et les KTR Au moins un épisode de maladie à CMV est survenu en% de KTRs et en% de KPTRs Les caractéristiques des épisodes CMV sont résumées dans le tableau L’intervalle médian entre la transplantation et le développement de la maladie CMV était de quelques jours. défini comme occurrence & gt; jours après la transplantation – a été rapporté en% des cas

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des épisodes de maladie à cytomégalovirus CMV n = Tableau Voir grandDownload slideCaractéristiques des épisodes de maladie à cytomégalovirus CMV n = La majorité des épisodes [%] de cas ont été signalés comme syndrome viral sans maladie des organes terminaux. dans les cas; La maladie gastro-intestinale était la plus courante [%] des cas: entérocolite à CMV, gastrite à CMV et oesophagite à CMV. Autres maladies à CMV moins courantes: pneumonie et néphrite interstitielle. Un diagnostic définitif de la maladie à CMV d’après les résultats histopathologiques a été rapporté. La majorité des épisodes de maladie à CMV [%] ont été traités par le ganciclovir par voie intraveineuse. Dans certains cas, le valganciclovir oral a été utilisé comme traitement primaire, principalement dans les cas de syndrome viral CMV, mais aussi dans les gastrites à CMV. Le résultat était favorable chez tous les patients, sauf qu’il y avait un décès lié à une pneumonie à CMV, ce qui impliquait une mortalité attribuable au% des patients et au% des épisodes. La maladie des organes terminaux était plus fréquente chez les patients apparition de la maladie à CMV [%] des cas que chez les patients présentant une maladie précoce [%] des cas, bien que les différences ne soient pas statistiquement significatives P Pour l’analyse des facteurs de risque, nous avons d’abord effectué une analyse univariée comparant les patients qui ont développé la maladie à CMV avec la cohorte restante de KTR qui n’ont pas développé de maladie et avec un suivi minimum de jours Par conséquent, un total de KTR de la cohorte RESITRA ont été inclus dans cette analyse durée médiane de suivi, jours; gamme, – jours Les variables cliniques qui étaient significativement liées au développement de la maladie à CMV sont présentées dans le tableau Les variables qui étaient indépendamment liées au développement de la maladie à CMV dans le modèle multivarié final étaient l’âge du donneur & gt; années OU,; % CI, -, utilisation de la cyclosporine OU,; % CI, -, greffe rein-pancréas OU,; % CI, -, CMV D / R- condition OU,; % CI, -, utilisation de l’OKT ou de la globuline antithymocite comme traitement d’induction OU; % CI, -, au moins un épisode de rejet aigu OU; % CI, -, et un dysfonctionnement chronique de la greffe OU,; % IC, – L’utilisation de sirolimus était liée à un effet protecteur contre la maladie à CMV. % CI, –

Table View largeTélécharger la diapositiveFacteurs de risque globaux de cytomégalovirus CMV chez les receveurs d’allogreffe rénaleTable View largeTexte Facteur de risque global de cytomégalovirus Maladie à CMV chez les receveurs d’allogreffe rénaleNous avons réalisé une analyse plus poussée du groupe de patients recevant le sirolimus comme traitement immunosuppresseur primaire au cours des premiers mois après la transplantation. dans la courbe de survie de Kaplan-Meier, la probabilité cumulative d’être indemne de CMV quelques jours après la transplantation était de% dans le groupe des KTR ayant reçu ⩾ mois de traitement par sirolimus, comparé à% dans le reste du registre de la cohorte KTR; P = Dans le tableau, d’autres données comparatives entre KTR recevant et KTR ne recevant pas sirolimus sont présentées Sirolimus a été administré à KTRs qui ont reçu une greffe de donneurs qui étaient plus âgés que les donneurs de l’âge moyen du groupe comparatif, vs années; P =, et la fréquence de la double transplantation était également significativement plus élevée chez les KTR ayant reçu un traitement avec sirolimus% vs%; P & lt; La fréquence des KTR ayant eu ⩾ épisodes de rejet aigu au cours de la période de suivi était significativement plus élevée chez les patients recevant du sirolimus% vs%; P =

Figure Vue grandDownload slideKaplan- Estimations de survie de Meier de temps à la maladie de cytomégalovirus CMV, stratifiée par l’utilisation de sirolimusFigure View largeTélécharger la diapositiveKaplan-Meier survie estimations de la maladie de cytomégalovirus CMV, stratifié par l’utilisation de sirolimus

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques comparatives des patients avec et sans traitement au sirolimus comme thérapie immunosuppressive primaireTable View largeTélécharger slideCaractéristiques comparatives des patients avec et sans traitement au sirolimus comme traitement immunosuppresseur primaire

Discussion

Dans une étude rétrospective des patients ayant reçu une greffe du foie, les résultats de notre étude confirment que non seulement l’infection par le CMV mais aussi la maladie à CMV sont indépendamment liées à l’utilisation de la cyclosporine. L’explication de ces différences entre les deux médicaments anticancériniques reste incertaine Le tacrolimus est connu pour être – fois plus puissant que la cyclosporine in vitro, mais le pic in vivo d’inhibition de l’activité de la calcineurine s’est avéré plus important avec la cyclosporine , ce qui pourrait Un autre régime immunosuppresseur qui a été associé à un risque accru de maladie à CMV dans certaines études rétrospectives est le mycophénolate Dans notre étude prospective, nous n’avons pas trouvé de relation significative entre le médicament et la maladie à CMV, conformément à autre rapport précédent D’autre part, l’utilisation du sirolimus a montré un effet protecteur indépendant la présente étude, qui a permis de réduire autant que le risque de développer une maladie à CMV. Seule une étude rétrospective cas-témoins, spécifiquement conçue pour évaluer l’effet du sirolimus sur le développement de l’infection à CMV, a mis en évidence une incidence. Dans les études randomisées visant à évaluer l’efficacité et la tolérance de différents schémas immunosuppresseurs, une incidence plus faible de l’infection par le CMV a été rapportée chez les patients recevant le sirolimus , bien qu’une l’ajustement de cet effet avec d’autres variables cliniques n’a pas été fait Néanmoins, d’autres études similaires n’ont pas pu démontrer une telle découverte La base de cet effet protecteur probable n’est pas claire cible mammalienne de la rapamycine mTOR est une kinase régulatrice clé de la synthèse protéique dans les cellules Les virus intracellulaires tels que le CMV dépendent fortement du machin de synthèse protéique cellulaire. Pour soutenir la synthèse de leurs protéines constituantes et la réplication génomique, il est donc concevable que l’inactivation de cette kinase par la rapamycine puisse nuire à la réplication virale du CMV Ce fait est corroboré par une étude anecdotique récemment publiée sur l’efficacité de l’administration de sirolimus au ganciclovir. À l’inverse, le fait que les KTR de la présente étude ayant reçu le sirolimus aient connu plus souvent de multiples épisodes de rejet aigu que les KTR qui ont reçu d’autres traitements immunosuppresseurs suggèrent que le sirolimus a un effet immunosuppresseur moins puissant que celui des récepteurs KTR. Les résultats de la greffe semblent également pertinents dans le développement de la maladie à CMV Le rejet aigu est un facteur de risque bien connu de la maladie à CMV parmi les KTR Les patients présentant un dysfonctionnement chronique du greffon ont également un risque d’infection opportuniste. ont un risque accru de développer une maladie à CMV, compte tenu de L’insuffisance rénale est un facteur de risque reconnu d’infection fongique invasive opportuniste chez les transplantés d’organes solides , bien que des rapports récents suggèrent que l’insuffisance rénale pourrait également être liée à un risque accru de maladie à CMV . Certaines études récentes ont déterminé que la formation de cellules T CD CD effectrices CDV fonctionnelles spécifiques CMV sont cruciales pour contrôler la réplication virale CMV , et la prolifération des lymphocytes T bas et les altérations du profil des cytokines sont connus pour être influencés Par contre, la présence d’une insuffisance rénale augmente la difficulté de contrôler les taux sériques de régimes immunosuppresseurs, ce qui pourrait conduire à un état net accru d’immunodépression. Certains inconvénients de la présente étude méritent une considération particulière. la maladie était considérée comme définie chez une minorité de patients, car le diagnostic était rarement D’autre part, la conception de l’étude fait qu’il est difficile de démontrer la causalité dans certains des facteurs de risque détectés pour la maladie à CMV; En conclusion, la maladie à CMV est toujours une complication infectieuse majeure pour les KTR, malgré le traitement prophylactique pour les patients à haut risque classique, bien que la grande majorité des Les résultats suggèrent que la prophylaxie dirigée devrait être élargie aux patients recevant une greffe de donneurs âgés et ceux qui reçoivent des KTR de cyclosporine avec des complications de rejet aiguë ou ceux qui ont un dysfonctionnement chronique du greffon doivent être suivis avec attention. Enfin, de nouvelles stratégies sont nécessaires pour prévenir l’apparition tardive de la maladie à CMV chez les patients recevant une prophylaxie, en particulier les paires D / R et les KPTR du CMV.

Remerciements

Soutien financier Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos III- FEDER, Réseau espagnol d’infection en transplantation RESITRA G /, Réseau espagnol de recherche sur les maladies infectieuses REIPI RD /, et Groupe d’étude espagnol sur l’infection en transplantation Conflits d’intérêts potentiels Tous auteurs: pas de conflits