G récepteur couplé à la protéine 35: une cible émergente dans les maladies inflammatoires et cardiovasculaires

Les récepteurs couplés à la protéine G sont historiquement le groupe de cibles médicamenteuses le plus performant, et représentent quelque 30 – 40% des médicaments approuvés sur le marché aujourd’hui (Drews, 2000; Hopkins et Groom, 2002; Rask-Andersen et al., 2011). En effet, plusieurs ligands GPCR font partie des 100 composés pharmaceutiques les plus vendus dans le monde (Zambrowicz et Sands, 2003). Le succès des GPCR en tant que cibles thérapeutiques provient de leur rôle en tant que transducteurs des signaux extracellulaires à travers la membrane cellulaire et des modulateurs de la signalisation intracellulaire, évitant ainsi le besoin de ligands perméables aux membranes. De nombreux RCPG contribuent également directement à la physiopathologie de la maladie, ce qui en fait des cibles idéales pour les médicaments. Cependant, malgré leur succès, on estime que seuls 59 des 370 RCPG non olfactifs ont été exploités avec succès en tant que cibles médicamenteuses, suggérant que le reste pourrait jouer des rôles modulairement inadaptés à cette fin ou qu’il existe encore un grand potentiel au sein du RCPG. Le développement des médicaments (Sams-Dodd, 2005; Gashaw et al., 2011; Garland, 2013). Les GPCR orphelins (récepteurs qui n’ont pas encore été associés à l’activation par un ligand produit de manière endogène) constituent un moyen d’élargir le répertoire. de cibles de médicaments. Par exemple, les récepteurs de l’orexine, désorphanisés en 1988, sont les cibles du médicament d’aide au sommeil récemment approuvé, suvorexant (Jacobson et al., 2014). De plus, de nombreux autres GPCR orphelins ou récemment désorphanisés présentent des profils de distribution tissulaire thérapeutiquement pertinents et / ou ont des liens avec la maladie (Civelli et al., 2013, Garland, 2013). Un tel GPCR orphelin est le récepteur 35 couplé à la protéine G (GPR35). Cependant, malgré cela, au cours des 16 années qui ont suivi sa découverte (O ’ Dowd et al., 1998), le GPR35 reste mal caractérisé et a été lent à susciter l’intérêt. Cela résulte d’un manque de composés outils sélectifs et puissants permettant de sonder la pharmacologie et la physiopathologie du GPR35, avec des complications supplémentaires incluant des problèmes significatifs de sélectivité des espèces (Jenkins et al., 2011, Funke et al., 2013, Neetoo-Isseljee et al. ., 2013) et l’absence de consensus sur l’identité du ligand endogène (Mackenzie et al., 2011; Milligan, 2011). Nous donnons ici un aperçu des mises à jour dans le domaine de la pharmacologie, de la physiologie et de la physiopathologie GPR35, et discutons comment GPR35 émerge comme un GPCR avec un potentiel thérapeutique considérable.