Facteurs pronostiques de décès dus à l’aspergillose invasive après transplantation de cellules souches hématopoïétiques: Une étude rétrospective annuelle de patients consécutifs dans des centres de transplantation français

Contexte L’aspergillose invasive L’IA est une cause majeure de décès après greffe de cellules souches hématopoïétiques HSCT Le but de cette étude rétrospective et consécutive était d’évaluer les facteurs pronostiques de décès dus à l’IA après une HSCT au moment du diagnostic d’IAMethods. Nous avons contacté la Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire pour participer à cette étude de tous les cas avérés ou probables d’EI survenant chez des receveurs de HSCT. Les données de cas de TCSH allogénique et de TCSH autologue ont été collectées à partir des dossiers des patients. caractéristiques thérapeutiques de l’AI, résultats, présence de maladies hématologiques et données de transplantation Les modèles de Cox ont été appliqués aux facteurs de risque de décès attribués aux IA qui ont été initialement identifiés en utilisant les tests habituels. Résultats La proportion de décès attribués à l’IA dans les mois suivant le diagnostic était% intervalle de confiance , – Sept facteurs évalués à dia la gnose a été déterminée comme étant fortement liée à la mort par IA: âge – années, diffusion de l ‘IA, présence d’ un épanchement pleural, numération monocytaire de & lt; cellules / mm, administration prolongée de stéroïdes au cours des mois précédents, administration d’une dose de ⩾ mg / kg au moment du diagnostic et contractions non contrôlées du greffon contre l’hôteConclusions Notre étude a examiné les facteurs de risque potentiels de décès chez les receveurs une référence pour les études futures plus importantes Ces facteurs devraient aider à identifier les receveurs de HSCT qui bénéficieraient de traitements antifongiques plus agressifs

Aspergillose invasive IA est une cause majeure de décès après greffe de cellules souches HSCT Son incidence varie de% -% après réception d’une greffe d’un donneur HLA-identique, à% -% après réception d’une greffe d’un donneur non apparenté, et à% -% après réception d’une greffe autologue La comparabilité entre études était faible pour un certain nombre de raisons, notamment l’absence de consensus sur la définition de l’infection, jusqu’à l’Organisation Européenne de Recherche et de Traitement du Cancer EORTC et la Mycose Le groupe d’étude MSG a publié des définitions standards au niveau international Malgré ces variations d’incidence, il existe un consensus sur le mauvais pronostic de l’AI chez les receveurs de HSCT. Le taux de survie après l’apparition de l’IA chez les receveurs allogéniques ces patients ont toujours le taux de létalité le plus élevé parmi les patients atteints d’une infection à Aspergillus Bien que des facteurs de risque d’IA aient été étudiés dans des études antérieures [,,], seule une étude a Les facteurs pronostiques du décès dus à l’IA après HSCT Les facteurs identifiés jusqu’à présent concernent la charge fongique, la sévérité intrinsèque de l’infection, par exemple la localisation cérébrale et l’étendue de l’immunosuppression du patient, par exemple, la prise de stéroïdes. Les patients de cette étude étaient limités et une meilleure connaissance de ces facteurs basée sur les observations d’un plus grand nombre de patients améliorerait la prise en charge thérapeutique de l’AI. L’objectif de cette étude était d’identifier les facteurs pronostiques de décès les dossiers médicaux des patients ayant une IA avérée ou probable en France

Patients et méthodes

Tous les centres de santé de la Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire ont été contactés pour participer à cette enquête rétrospective. De ces centres de santé, effectuer exclusivement des HSCT allogéniques, réaliser des HSCT autologues et allogéniques, et effectuer exclusivement des HSCT autologues. Les centres ont été invités à fournir des données sur les cas d’IA consécutifs survenant après la greffe de CSH pour la période de janvier à décembre, quelle que soit la date de la transplantation. Le consentement éclairé a été obtenu auprès des patients vivants ou de leurs représentants légaux. la maladie Seuls les cas avérés et probables d’IA ont été étudiés IA a été considérée comme disséminée si au moins les sites impliqués non-contigus étaient identifiés en quelques jours L’administration de stéroïdes était prolongée pendant les before semaines IA diagnostic Aspergillus antigenemia wa s régulièrement déterminé en utilisant un test ELISA Platelia; BioRad dans tous les centres de santé Le résultat d’un seul test a été considéré comme positif lorsque la densité optique de l’échantillon de galactomannane / densité optique de contrôle [c.-à-d. Ng / mL] était de & gt; Collecte de données Les données pertinentes concernant les premiers mois après le diagnostic d’IA ou jusqu’à la mort si décès sont collectées sur place à partir des dossiers cliniques, notamment les caractéristiques cliniques du patient, les rapports d’imagerie, les données microbiologiques et antigéniques, les médicaments antifongiques utilisés et les résultats. Par exemple, l’aspergillose, la réaction du greffon contre l’hôte [GvHD] et la rechute. Il a été recommandé qu’en présence d’aspergillose stable ou en progression, l’aspergillose ne soit pas considérée comme l’une des principales causes de décès. mortAnalyse statistique Des analyses statistiques descriptives et déductives ont été réalisées pour comparer les patients décédés de IA dans les mois suivant le diagnostic avec des patients encore vivants à cette époque. Les variables qualitatives ont été comparées en utilisant le test or ou le test exact de Fisher et les variables quantitatives ont été comparées. un test de somme des rangs Tous les facteurs pronostiques identifiés P & lt; ont été analysés à l’aide d’un modèle de survie de Kaplan-Meier et d’un modèle de Cox. Des modèles de régression multiple de Selective Cox ont également été appliqués aux facteurs pronostiques. Tous les tests ont été réalisés bilatéralement au niveau de significativité.

Résultats

Après une revue sur place des dossiers médicaux des patients rapportés par les centres de santé, les données des patients ayant subi une greffe de CSH allogénique et ayant subi une HSCT autologue ont été retenues sur la base des critères EORTC-MSG. manque de données pour documenter l’AI de manière rétrospective Cinq cas d’AI ont été prouvés et les cas d’IA étaient probables. Des mois après le diagnostic d’IA, les patients%; % CI,% -% étaient encore en vie, et%; % CI sont morts de causes liées à l’IA Cinq patients sont décédés de causes non liées à des rechutes de leucémie chez des patients et GvHD avec une insuffisance multiviscérale chez un patient Un patient a été perdu de vue après plusieurs jours. Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau L’âge moyen ± SD était de ± ans, – ans Six patients avaient des antécédents d’IA avant la transplantation, et aucun des patients n’a reçu d’anti-Aspergillus secondaire. prophylaxie GvHD a été considéré par l’investigateur comme étant contrôlé au moment du diagnostic d’IA chez% des patients. Dix-neuf patients% étaient des neutrophiles neutrophiles, & lt; cellules / mm au moment du diagnostic d’IA, dont est décédé d’IA et dont d’autres causes sont décédées dans les mois suivant le diagnostic d’IA Treize patients ont eu une rechute hématologique au moment du diagnostic d’IA, soit – mois après la transplantation , mois; les patients avaient rechuté après HSCT allogénique, et les patients avaient rechute après autogreffe HSCT Trois de ces patients étaient en vie mois après le diagnostic IA, sont morts de causes liées à IA, et sont morts d’autres causes Huit de ces patients étaient neutropéniques à la suite de la chimiothérapie

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients et état quelques mois après le diagnostic d’aspergillose invasive IATable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients et état quelques mois après le diagnostic d’aspergillose invasive IAThe temps médian entre la transplantation et le diagnostic d’IA était de plusieurs jours après l’autofécondation. jours après allogreffe HSCT, – jours Pour la plupart des patients [%], l’infection était localisée à un seul organe pulmonaire, sinus ou trachée pour les patients, patients et patients, respectivement. Pour les patients%, des résultats anormaux ont été détectés par thorax- Un signe de halo a été rapporté au diagnostic pour des patients, et aucun signe de croissant d’air n’a été signalé. Les lésions pulmonaires bilatérales étaient la découverte la plus fréquente des patients pour lesquels des données étaient disponibles Sept patients reçu un diagnostic de patients IAFor disséminés%, un test de galactomannane positif re sult était disponible dans les jours précédant ou suivant le diagnostic d’IA, avec un premier indice moyen ± écart type des espèces d’Aspergillus détectées par examen direct ou culture dans les échantillons d’expectorations, d’échantillons de bronchoaspiration et d’échantillons de lavage bronchoalvéolaire. Les cultures étaient positives pour Aspergillus fumigatus seul pour les patients, Un fumigatus plus Aspergillus terreus pour le patient, et Aspergillus flavus pour le patient, et l’espèce Aspergillus n’a pas été identifiée pour le patientInformation relative à la prophylaxie fongique était disponible pour% des patients Le fluconazole était les patients prophylactiques les plus couramment utilisés, suivis par les patients conventionnels Les médicaments les plus souvent prescrits comme traitement de première intention de l’IA, seul ou en association, étaient l’amphotéricine B liposomale en monothérapie chez les patients et chez les patients recevant un traitement médicament et voriconazole comme monothera Sept patients ont reçu de l’itraconazole et ont reçu de la caspofungine ont reçu une combinaison d’antifongiques comme traitement de première ligne, et les patients ont reçu un traitement expérimental Seuls les patients ne recevaient aucun antifongique pour IA: un est mort dans les jours après le diagnostic IA, et le second était un allogreffe HSCT avait une pneumonie communautaire acquise ; année après la transplantation L’examen d’un échantillon de liquide de lavage broncho-alvéolaire a révélé une pneumonie bactérienne, traitée comme telle et rapidement guérie sans traitement antifongique, bien que l’échantillon de liquide de lavage broncho-alvéolaire ait produit un fumigatum après l’apparition de l’IA. perdus de vue avec un état favorable connu dernier jours après le diagnostic d’IA Le résultat était favorable pour% des patients restants, et les autres patients% sont morts L’aspergillose était la seule cause de décès pour les patients et était parmi les principales causes de mort pour les patients Cinq patients sont décédés de causes autres que IA, y compris la rechute hématologique, GvHD, défaillance multiviscérale et choc septique. Quatre mois après le diagnostic de l’IA, la probabilité de survie de l’ensemble de la population était exclue. d’autres causes n = ou ont été perdues de vue n =, la probabilité de survie était n = chiffre La médiane le délai entre le diagnostic d’IA et le décès était de jours pour les patients décédés d’IA et de jours pour les patients décédés d’autres causes Aucune donnée d’autopsie n’était disponible

Figure Vue largeTendances de kaplan-Meier pour les décès dans les mois suivant l’aspergillose invasive IA diagnostic SDF, fonction de distribution standardFigure Voir grandTélécharger les courbesKaplan-Meier pour les décès dans les mois après l’aspergillose invasive IA diagnostic SDF, fonction de distribution standardFacteurs de risque de décès dus à l’IA Plus que possible Les analyses univariées ont suggéré que ni la maladie sous-jacente, le type de greffe autologue de greffe, la greffe allogénique d’un donneur HLA-identique, ou la greffe allogénique d’un donneur non apparenté, l’origine de la moelle greffée vs cellules souches périphériques, le nombre de En outre, le risque de décès n’était pas étroitement lié au régime de conditionnement pour la greffe allogénique:% de patients ayant subi une greffe de CSH non myéloablative et% de patients ayant reçu un traitement conventionnel sont morts de toute Les analyses catégoriques effectuées sur les groupes d’âge suggèrent une forte association entre le groupe d’âge et la mortalité due à l’IA P = In en particulier, les données suggèrent un risque plus élevé de décès dû à l’IA chez les adolescents et les jeunes adultes

Figure View largeTélécharger slideInfluence de l’âge sur le pronostic après le diagnostic d’aspergillose invasive IA SDF, fonction de distribution standardFigure View largeTélécharger DiapositiveInfluence de l’âge sur le pronostic après le diagnostic d’aspergillose invasive IA SDF, fonction de distribution standardNiveau de fibrinogène, taux sérique de créatinine, diagnostic & lt; vs ⩾ cellules / mm influencé résultat de l’AI Le seul paramètre biologique à avoir influencé le résultat était le nombre de monocytes au diagnostic Un compte de monocytes de & lt; cellules / mm, la valeur médiane de la cohorte était un facteur péjoratif P = pour la mort liée à l’IA; des patients avec de tels résultats sont morts d’IA dans les mois suivant le diagnostic

Figure View largeDownload slideInfluence du nombre de monocytes & lt; vs ⩾ cellules / mm sur le pronostic après le diagnostic de l’aspergillose invasive IA SDF, fonction de distribution standardFigure Voir grandDownload slideInfluence du nombre de monocytes & lt; vs ⩾ cellules / mm sur le pronostic après le diagnostic de l’aspergillose invasive IA SDF, fonction de distribution standard L’IA disséminée était un facteur pronostique péjoratif P =; tous les patients atteints sont décédés d’IA en l’espace de quelques mois. L’épanchement pleural, qui était présent chez les patients, était fortement lié au décès dû à l’IA des patients atteints d’IA, et le patient est décédé d’une autre cause; 16% des patients atteints de GvHD au moment du diagnostic étaient décédés d’IA, y compris tous les patients pour lesquels la GvHD n’était pas contrôlée L’influence de la GvHD incontrôlée sur le résultat de l’IA était d’une signification statistique limite P = Trois des patients ayant des antécédents d’IA avant la transplantation sont décédés de causes liées à l’IA mort liée à l’IA dans les mois suivant le diagnostic d’IA était plus fréquente chez les patients qui ont reçu un traitement stéroïdien pour & gt; semaines dans les mois précédant le diagnostic d’IA que chez les patients qui n’ont pas eu de% vs%; P = Parmi ces patients, la fréquence des décès liés à l’IA était plus élevée chez les patients ayant reçu un traitement stéroïdien à la dose de ⩾ mg / kg au moment du diagnostic [%] des patients. Une comparaison des strates sans traitement stéroïdien pour & gt ; semaines dans les mois suivant le diagnostic d’IA, une dose de & lt; mg / kg au diagnostic, et une dose de ⩾ mg / kg au diagnostic a suggéré une différence dans la distribution des décès liés à l’AI P = figure

Figure Vue largeDownload slideInfluence de la dose de stéroïdes reçue pour & gt; semaines dans les mois avant le diagnostic de l’aspergillose invasive IA sur le pronostic, à partir du moment du diagnostic de IA SDF, la fonction de distribution standardFigure View largeDownload slideInfluence de la dose de stéroïdes reçus pour & gt; semaines dans les mois précédant le diagnostic de l’aspergillose invasive IA sur le pronostic, à partir du moment du diagnostic de IA SDF, la fonction de distribution standardSeven des receveurs allogéniques HSCT ont reçu une dose de stéroïdes cumulatifs de & gt; mg / kg dans les semaines précédant le diagnostic d’IA et avait une GvHD aiguë active, aiguë ou GvHD aiguë. Six de ces patients sont décédés d’IA dans le mois suivant le diagnostic d’IA, et étaient encore en vie après des mois. La dose de stéroïdes administrée dans les semaines suivant le diagnostic n’a eu aucune influence sur le pronostic. Nous avons effectué des analyses de survie univariées des facteurs pronostiques possibles qui ont été identifiés P & lt; Les résultats des modèles de risques proportionnels de Cox sont présentés dans le tableau. Les analyses de Kaplan-Meier corroborent ces résultats, et les courbes de survie sont montrées en figures – Ces analyses de survie ont montré de fortes relations avec le risque de décès dû aux IA P & lt; pour tous les paramètres étudiés sauf le sexe Le risque de décès était particulièrement élevé chez les patients dont la numération monocytaire était de & lt; cellules / mm, GvHD incontrôlée, épanchement pleural et réception d’un traitement stéroïdien pour & gt; semaines dans les mois suivant le diagnostic d’IA et à la dose de ⩾ mg / kg au moment du diagnostic

Tableau View largeTélécharger slideUnivariate Cox modèles de risques proportionnels pour les facteurs de décès pronostiques possibles mois après le diagnostic d’aspergillose invasive IATable View largeTélécharger slideUnivariate Cox modèles de risques proportionnels pour les facteurs pronostiques possibles de décès mois après le diagnostic de l’aspergillose invasive , P = ont également été appliqués aux facteurs pronostiques possibles Pour chaque combinaison de facteurs, les résultats suggèrent que les patients âgés de – ans étaient -% CI, – plus susceptibles de mourir d ‘IA que tout autre groupe d’ âge analysé. analyses univariées pour les facteurs à haut risque risque d’épanchement pleural,; % CI, -, nombre de monocytes de & lt; cellules / mm risque, % IC, -, et la réception du traitement stéroïdien à une dose de ⩾ mg / kg au risque de diagnostic ,; % CI, – Les facteurs non contrôlés GvHD et IA disséminée ne sont représentés que par un petit nombre de patients et ne sont pas statistiquement significatifs dans les analyses multivariées. La colinéarité des variables incluses dans les analyses multivariées est étudiée Il existe une corrélation significative entre IA et stéroïdes disséminés traitement P =, par test de Pearson et entre GvHD et traitement stéroïdien P =, par test de Pearson L’exclusion de chacune de ces variables du modèle un à la fois a entraîné une légère augmentation de la force de la relation entre les variables restantes et le décès dû à IA En particulier, le risque pour la variable GvHD non contrôlée augmentée à% IC, – lorsque les variables stéroïdiennes ont été retirées du modèle

Discussion

L’enquête consécutive visait à identifier les facteurs de risque potentiels de décès chez les receveurs consécutifs de TCSH ayant reçu un diagnostic d’épisode d’IA avéré ou probable. Il s’agissait d’une étude exploratoire visant à décrire la force de la relation entre les facteurs identifiés et la mort une référence pour de futures étudesL’analyse des données relatives aux caractéristiques épidémiologiques, cliniques et thérapeutiques de l’AI suggérait que le risque de décès dû à l’IA était particulièrement élevé chez les patients dont la numération monocytaire était de & lt; cellules / mm, épanchement pleural, GvHD incontrôlée après transplantation allogénique, et un apport prolongé en corticoïdes à la dose de ⩾ mg / kg au moment du diagnostic, le risque de décès lié à l’IA augmentait de,, et, respectivement. les résultats globaux après le diagnostic d’IA étaient comparables. Cela suggère que, bien que l’IA puisse être guérie ou contrôlée, sa survenue a une faible signification pronostique [ ,], probablement en raison de la présence de multiples comorbidités, GvHD, et d’autres infections. L’IA disséminée, y compris l’atteinte cérébrale, a été associée à un très mauvais pronostic dans de nombreuses études comme dans la nôtre. être un signe de dissémination si aucune espèce d’Aspergillus n’est identifiée dans les échantillons de liquide pleural, sa présence était associée à un risque accru de décès Bien que les neutrophiles le compte n’a pas influencé le pronostic dans notre série, un nombre de monocytes de & lt; Le résultat est en accord avec le rôle d’une immunité non spécifique dans la défense fongique. En outre, étant donné que la population de cellules dendritiques est partiellement reflétée dans les comptes de monocytes circulants, ce défaut monocytaire pourrait également informer indirectement une population. Le fait que le traitement par IAStéroïde, fortement lié à la GvHD dans la greffe allogénique, ait déjà été identifié dans une série précédente comme un facteur de risque majeur de mauvais résultats chez IA Ribaud et al. patients, ceux qui ont reçu une dose cumulative de prednisone & gt; mg / kg dans la semaine précédant l’EI et qui présentaient une GvHD aiguë de grade ⩾ ou une GvHD chronique étendue avait le plus mauvais pronostic, avec des patients survivants. Des résultats comparables ont émergé de notre étude Ceci devrait encourager les fournisseurs de soins impliqués dans la transplantation à réduire le stéroïde dose autant que possible Les analyses ont suggéré que les adolescents et les jeunes adultes d’âge, les années ont le plus grand risque de décès dû à l’IA, comparativement aux patients des autres groupes d’âge Étonnamment, les patients plus âgés dans notre étude Les résultats ont été meilleurs, avec un pourcentage de patients ayant survécu à l’IA. Cela ne semble pas être lié à l’utilisation de différents schémas de conditionnement, à savoir un traitement conventionnel par rapport à un traitement non myéloablatif. aucune des séries précédentes n’a étudié l’impact de l’âge sur le pronostic de l’IA après HSCT. Une hypothèse pour expliquer le meilleur taux de survie chez les patients plus âgés pourrait être que l’immunité naturelle aux Aspergillus nécessite plusieurs décennies. Par exemple, il a été démontré que la neutropénie influençait le risque de décès dans une étude de grande envergure. n’ont pas été jugés significatifs dans notre série Dans notre étude, seulement un tiers des patients étaient neutropéniques. nombre de neutrophiles, & lt; cellules / mm au diagnostic, suggérant que le pronostic de l’IA pourrait être plus influencé par une récupération immunitaire spécifique que par le nombre de neutrophiles chez les receveurs de HSCTOne ne peut pas déterminer si le choix des antifongiques a influencé le pronostic de l’IA. L’hétérogénéité des traitements peut s’expliquer par le fait que le voriconazole n’était disponible dans le commerce qu’en France au milieu . Le nombre de patients était cependant trop faible pour permettre une comparaison statistique. Une telle étude permettrait également d’explorer plus complètement le rôle des facteurs non thérapeutiques dans différents schémas de traitement. En conclusion, notre étude identifie les facteurs pronostiques importants d’un groupe démographique, épidémiologique, nature clinique et thérapeutique, perspectives prometteuses pour une meilleure adaptation du traitement de tels p Ces facteurs de risque devraient être confirmés par de plus grandes séries Ils pourraient aider à construire des scores de prédictivité, ce qui pourrait permettre d’identifier au lit les patients les plus à risque. Les essais prospectifs évaluant des interventions thérapeutiques plus agressives en traitement de première intention doit être réservé en priorité pour ces patients

Centres de soins de santé participants

Institut Gustave Roussy, Villejuif JH Bourhis; Hôpital Henri Mondor, Créteil C Cordonnier et J Beaune; Hôpital Hôtel Dieu, Paris J P Marie; Hôpital Necker, Paris A Buzyn et B Varet; Hôpital Pitié Salpétrière, Paris N Dhédin et JP Vernant; Hôpital Robert Debré, Paris K Yakouben; Hôpital Saint-Louis, Paris P Ribaud; Hôpital Trousseau, Paris G Leverger; Hôpital Percy, Clamart G Nedelec; Hôpital du Haut-Lévesque, Bordeaux J Reiffers; Hôpital Hôtel Dieu, Nantes N Milpied; Hôpital Edouard Herriot, Lyon A Thiebaut et M Michallet; Hopital Huriez, Lille J P Jouet; Hôpital Hautepierre, Strasbourg R Herbrecht; Hôpital Robert Debré, Reims Dr Himberlin; Hôpital du Bocage, Dijon H Guy; Hôpital Albert Michallon, Grenoble F Garban; Hôpital de l’Archet, Nice N Gratecos; Hôpital Hôtel Dieu, Clermont-Ferrand A Demeocq; Hôpital de Brabois, Nancy P Bordigoni; Hôpital de Purpan, Toulouse M Attal; et Institut Paoli Calmettes, Marseille D Blaise

Remerciements

Nous remercions les médecins et les gestionnaires de données des centres de transplantation, DCI pour la surveillance des données et Cardinal Systems pour la gestion des données et l’analyse statistique. Soutien financier Cette étude a été soutenue par Pfizer Pharmaceutical Group France à travers une subvention éducative à la Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits