Exploration des modèles de sélectivité de la cible des échafaudages moléculaires

En chimie médicinale, “ sous-structures privilégiées &#x0201d ;, 1 c’est-à-dire, chimiotypes qui se lient avec une préférence élevée à une famille de cibles, ont été − être − intensément étudié. Dans de nombreux cas, des substructures considérées comme sélectives de classe cible sur la base de l’analyse de la fréquence d’occurrence ont également été détectées dans des composés actifs contre d’autres familles cibles2; l’existence de motifs structuraux vraiment privilégiés a donc été controversée.2Récemment, nous avons effectué une analyse à grande échelle des données de composés du domaine public pour déterminer si des échafaudages moléculaires sélectifs de classe cible existaient.3 Pour éviter des mises en garde potentielles d’analyse fréquentielle, nous avons recherché des composés avec des annotations d’activité multiples et des paires formées de cibles biologiques qui étaient “ connectées ” par au moins cinq composés actifs. Cette information sur les paires de cibles a ensuite été organisée dans un réseau cible composé qui a permis l’identification de différentes communautés cibles. A partir de ces composés, des échafaudages hiérarchiques conventionnels4 ont été isolés, et des échafaudages ont été déterminés exclusivement dans l’une des communautés cibles formées par le réseau. L’approche est résumée sur le côté gauche de la figure 11 Figure 11 Figure 1: Communautés cibles et échafaudages sélectifs pour la communauté. Un aperçu des approches alternatives pour établir des communautés cibles sur la base des données d’activité composée et isoler les échafaudages sélectifs pour la communauté, qui fournissent une base pour l’identification … Pour cette analyse basée sur la paire cible, BindingDB5 a été trouvé pour être complet source du domaine public des données sur la bioactivité. Par exemple, en analysant systématiquement les bioessais de confirmation PubChem6 actuellement disponibles, seules trois paires cibles répondant aux critères de sélection ont été identifiées. De 17745 composés disponibles dans BindingDB avec des annotations d’activité contre un total de 433 cibles humaines, 6343 composés actifs contre 259 cibles ont rencontré notre critère de sélection de paire cible (soit cinq ligands partagés ou plus), totalisant 520 paires cibles organisées en 18 communautés cibles . Sur ces 6343 composés, un total de 206 échafaudages sélectifs communautaires ont été identifiés, c’est-à-dire des échafaudages qui ne sont apparus que dans l’une des 18 communautés (Figure 1). Nous avons également calculé un ratio de sélectivité par paire basé sur la puissance pour les composés représentant ces échafaudages, qui a indiqué qu’un sous-ensemble de ces échafaudages avait le potentiel de produire des composés sélectifs, au moins au niveau des paires de cibles.3 À la lumière de ces résultats, La question se posait donc de savoir s’il pouvait y avoir aussi des échafaudages vraiment sélectifs pour les cibles parmi les sélectifs communautaires. Les échafaudages sélectifs vis-à-vis des cibles, c’est-à-dire des échafaudages qui produisent exclusivement des composés sélectifs vis-à-vis de la cible, présenteraient un grand intérêt pour la recherche en chimie médicinale. Par conséquent, nous avons étudié cette question et rapporté les résultats ci-dessous. Pour rendre l’analyse des échafaudages sélectifs aussi complète que possible, nous avons décidé de réviser l’approche précédente de la paire cible et de l’échafaudage, comme illustré dans la Figure ​ Figure1.1. Par conséquent, nous avons appliqué un critère de sélection de paire cible plus rigoureux en exigeant non seulement au moins cinq ligands partagés, mais aussi au moins cinq échafaudages représentant des ligands partagés. Un total de 220 cibles humaines produisant 428 paires de cibles répondaient à ces exigences et sont signalées dans le Tableau S1 des informations de support avec leurs ID cibles BindingDB. Cette information sur la paire de cibles a ensuite été organisée dans un réseau cible basé sur un échafaudage, comme illustré à droite dans la figure ​ Dans ce réseau, les cibles sont connectées si les composés actifs contre eux représentent au moins cinq échafaudages. Nous avons constaté que ce réseau cible basé sur l’échafaudage a affiné la formation des communautés cibles par rapport au réseau cible basé sur le composé précédent. Dans le réseau basé sur l’échafaudage, 21 communautés bien définies contenant au moins trois cibles ont été trouvées (plutôt que 18). La composition de la cible, du composé et de l’échafaudage de ces 21 communautés est présentée dans le tableau 1, et le réseau d’échafaudage avec des annotations communautaires cibles est illustré à la figure S1 de l’information à l’appui. Après l’application d’un critère de paire cible plus rigoureux, nous avons assoupli le critère de sélection de l’échafaudage en acceptant tout échafaudage (et pas seulement les échafaudages représentés par au moins cinq composés), ce qui donne un total de 1991, dont 1963 21 communautés. Ces échafaudages sélectifs pour la communauté étaient actifs contre 174 cibles dans 405 paires de cibles et comprenaient également 185 des 206 échafaudages sélectifs de la communauté précédemment identifiés à partir du réseau cible basé sur le composé (Figure 1, à gauche). Les 21 échafaudages restants sont apparus dans plus d’une des 21 communautés du réseau d’échafaudage.Tableau 1Composition des communautés ciblesa Les échafaudages sélectifs communautaires de 1963 ont ensuite été classés sur la base du rapport de sélectivité absolue médian (| pSR |) des composés qu’ils Le rapport de sélectivité absolue d’un composé pour une paire cible est simplement donné par la différence positive de ses valeurs de puissance logarithmique par rapport aux deux cibles.En conséquence, médian | pSR | valeurs ≥ 1 et ≥ 2 indiquent qu’au moins la moitié des composés représentés par un échafaudage ont au moins une différence de puissance de 10 et 100 fois pour une cible par rapport à une autre, respectivement. La figure S2 de l’information de support montre la distribution des échafaudages sur la médiane | pSR | les valeurs, le nombre de composés qu’ils représentent, et les paires de cibles contre lesquelles ces composés sont actifs. Sur les échafaudages sélectifs communautaires de 1963, 1026 échafaudages avaient une médiane | pSR | ≥ 1, et 329 échafaudages avaient une médiane | pSR | ≥ 2. Ainsi, un nombre significatif d’échafaudages correspondait à des composés hautement sélectifs. Cependant, 1350 échafaudages ont été trouvés pour représenter un seul composé, 1049 échafaudages se sont révélés être actifs contre une seule paire cible, et 785 échafaudages ont été trouvés pour correspondre à la fois une seule molécule et une paire cible. Ainsi, cette distribution reflète un degré notable d’incomplétude des données, qui affecte généralement l’analyse systématique des interactions ligand cible.7 Ainsi, lorsque plus de composés représentant des échafaudages individuels et plus de mesures deviennent disponibles, le nombre d’échafaudages sélectifs devrait diminuer . Cependant, parmi les 329 échafaudages hautement sélectifs avec médiane | pSR | ≥ 2, il y avait aussi 50 échafaudages qui représentaient plusieurs composés actifs contre plusieurs paires cibles (figure S2 de l’information justificative), qui représentaient des échafaudages particulièrement intéressants pour une analyse plus approfondie.Les échafaudages sélectifs de la communauté ont été classés selon différents seuils de sélectivité des composés qu’ils représentent une sélectivité d’au moins 10, 50 ou 100 fois. Le schéma de classification est illustré à la figure S3 de l’information de support, et des détails supplémentaires sont fournis dans les méthodes de l’information de support. Si un échafaud était toujours sélectif pour une cible sur un ou plusieurs autres (dans des paires différentes), il a été appelé “ purement ” sélectif (c’est-à-dire qu’un échafaudage peut être purement sélectif pour plus d’une cible). Pour les niveaux de sélectivité de 10, 50 et 100 fois, un total de 499, 252 et 191 échafaudages purement sélectifs ont été identifiés, respectivement. Ces ensembles d’échafaudages ont été comparés aux 50 échafaudages avec médiane | pSR | ≥ 2 qui représentent des composés multiples actifs contre des paires de cibles multiples (figure S4 de l’information de support), révélant un chevauchement de 11 (10 fois), 7 (50 fois) et 3 (100 fois) échafaudages, respectivement. La figure 22 montre les sept échafaudages purement sélectifs pour le niveau de sélectivité de 50 fois. Ces échafaudages et les composés correspondants sont fournis dans le tableau S2 de l’information de support. Figure 2 Échafaudages contenus dans des composés hautement sélectifs. Sept échafaudages sont montrés pour lesquels les composés correspondants avaient une médiane | pSR | ≥ 2 et pour lesquels chaque composé était 50 fois sélectif pour une cible par rapport à un autre. Pour chaque échafaudage, la médiane médiane … Ayant trouvé que les échafaudages sélectifs pour la communauté avaient des distributions et des profils de sélectivité plutôt différents, nous avons cherché des échafaudages sélectifs pour les cibles parmi les sélectifs purement sélectifs. Nous avons considéré une cible d’échafaudage sélective si elle était sélective pour une cible individuelle sur un ou plusieurs autres. Étant donné que des relations de sélectivité par paires complexes peuvent exister pour des échafaudages dans plusieurs paires de cibles, l’identification des échafaudages sélectifs à la cible peut être compliquée. Par conséquent, il a été facilité par une méthode de type de graphe orienté illustré sur la figure S5 de l’information de support. Les détails sont fournis dans Méthodes de l’information de support. Dans le tableau 2, le nombre d’échafaudages sélectifs est indiqué. Pour les niveaux de sélectivité de 10, 50 et 100 fois, 472, 250 et 191 échafaudages sélectifs ont été identifiés. Par conséquent, la plupart des échafaudages purement sélectifs étaient aussi des échafaudages sélectifs. Pour le niveau de sélectivité de 100 fois, 149 des 191 échafaudages sélectifs de la cible correspondaient seulement à un seul composé sélectif pour une cible sur un ou deux autres. Les 42 échafaudages restants étaient représentés par 21 et étaient sélectifs pour une cible individuelle sur un ou deux autres. Ces échafaudages sont affichés dans la Figure S6 des Informations de Support et leurs annotations cibles sont fournies. Tableau 2 Échafaudage sélectif-cibleAu-delà de la sélectivité cible des échafaudages individuels, nous avons également posé la question de savoir quelles relations cibles, ou schémas de sélectivité, pourraient être échafaudages sélectifs. Par conséquent, nous avons analysé les trois ensembles d’échafaudages sélectifs indiqués dans le tableau 2. Pour les niveaux de sélectivité de 10, 50 et 100 fois, 28 (50), 18 (31) et 19 (23) relations cibles bien définies ont été formés par des échafaudages simples (multiples), respectivement.Comme indiqué pour le niveau de sélectivité de 50 fois sur la figure 3a, ces relations peuvent être visualisées dans un réseau cible dirigé où les nœuds (cibles) sont connectés par des bords dirigés s’ils partagent un ou plusieurs échafaudages sélectifs. Dans ce cas, toutes les échafaudages correspondent à des composés sélectifs, et la directivité des bords indique une sélectivité de la cible (A sur B). De plus, la largeur des bords est mise à l’échelle en fonction du nombre d’échafaudages sélectifs. Dans la figure ​ la figure 3a, 3a, différents modèles de sélectivité sont observés. La figure S7 de l’information de support montre les réseaux correspondants pour les niveaux de sélectivité de 10 et 100 fois où des observations similaires peuvent être faites. Comme le montrent la figure ​ la figure 3a, en plus des relations de sélectivité binaire, il existe des relations inverses (où certaines échafaudages sont sélectifs pour la cible A sur B et d’autres pour B sur A) ainsi que des modèles de sélectivité complexes. En outre, “ sélecteurs de concentricité ” deviennent apparentes, c’est-à-dire, des cibles individuelles avec une sélectivité d’échafaudage sur plusieurs autres. Par exemple, la grappe formée par les nœuds bleus en haut à gauche de la figure 3a3a représente les relations de sélectivité entre les sérine-protéases Xa (cible ID 351), la thrombine (352) et le facteur IXa (358) échafaudages génèrent des composés qui sont au moins 50 fois sélectifs pour le facteur Xa sur les deux autres protéases. De plus, le groupe de nœuds roses au centre correspond à des dipeptidylpeptidases (DPP) étroitement apparentées où des échafaudages uniques ou multiples sont sélectifs pour la DPP4 par rapport aux DPP apparentées ou aux paires de DPP. La Figure 3b3b montre sept échafaudages représentatifs qui produisent des composés sélectifs pour DDP4 par rapport aux autres DDP et les relations de sélectivité qu’ils forment. Ces échafaudages et les composés correspondants sont fournis dans le tableau S3 de l’information justificative. Ces échafaudages peuvent être collectés comme points de départ pour générer des composés qui sont hautement sélectifs pour une cible particulière par rapport à d’autres proches.Figure 3Selectivity patterns. (a) Le réseau cible dirigé pour le niveau de sélectivité de 50 fois est montré en affichant différentes relations cibles basées sur l’échafaudage. La largeur des bords orientés est mise à l’échelle en fonction des numéros d’échafaudage. Quand une relation est formée … En résumé, l’extraction systématique d’une donnée composite publiquement disponible a révélé que de petits ensembles d’échafaudages sélectifs-cibles représentés par plusieurs composés existent, bien que les données de sélectivité soient dispersées. Ces échafaudages sélectifs à la cible sont représentés par jusqu’à 21 composés qui sont hautement sélectifs pour une cible individuelle sur un ou deux autres. Cependant, la majorité des échafaudages sélectifs cibles actuellement disponibles (à différents niveaux de sélectivité) ne sont représentés que par des composés individuels. Ainsi, de nombreux échafaudages sont disponibles pour une évaluation expérimentale ultérieure qui pourrait donner des composés sélectifs pour la cible. Cependant, il est important de noter que des schémas de sélectivité peuvent être observés autour de cibles spécifiques formées par plusieurs échafaudages sélectifs et établir des relations cibles différentes, qui peuvent également être exploitées dans la conception de composés sélectifs.