Essai randomisé de l’expansion volumique avec de l’albumine ou une solution saline chez des enfants atteints de paludisme grave: Preuve préliminaire de l’avantage de l’albumine

Contexte L’acidose métabolique est le meilleur prédicteur de décès chez les enfants atteints de paludisme grave à P. falciparum; Cependant, son traitement présente un dilemme thérapeutique, car l’acidose et l’hypovolémie peuvent coexister avec le coma, qui peut être associé à une pression intracrânienne élevée. Nous avons postulé que la réanimation volumique avec l’albumine pourrait corriger l’acidose et l’hypovolémie avec un risque moindre de précipiter l’œdème cérébral. essai ouvert, randomisé, contrôlé, nous avons comparé la sécurité de la réanimation avec de l’albumine à la solution saline chez les enfants kenyans atteints de malariaMethods sévère Nous avons assigné au hasard des enfants atteints de paludisme grave et le déficit de base de l’acidose métabolique, & gt; mmol / L pour recevoir une réanimation liquidienne avec soit de l’albumine% ou de la solution saline normale Un groupe de contrôle de maintenance seulement a été inclus seulement pour les patients avec un déficit de base de & lt; mmol / L Le critère de jugement principal était le pourcentage de réduction du déficit de base à h. Les critères secondaires comprenaient le décès, les besoins en thérapies de sauvetage et les séquelles neurologiques chez les survivants. Résultats des enfants recrutés pour l’essai, sérum physiologique, albumine reçue et témoin sujets Il n’y avait pas de différence significative dans la résolution de l’acidose entre les groupes; cependant, le taux de mortalité était significativement plus faible chez les patients ayant reçu de l’albumine% [de patients] que chez ceux ayant reçu un% de solution saline [de]; risque relatif, ; % Intervalle de confiance, -; P = Conclusions Chez les enfants à haut risque atteints de paludisme grave et d’acidose, la réanimation liquidienne avec albumine peut réduire la mortalité. Notre étude n’a pas permis de déterminer si l’administration d’une solution saline est préférable à une restriction hydrique ou si une administration saline est réellement dangereuse. confirmer nos résultats avant que des recommandations de traitement définitif puissent être faites

Plus d’un million d’enfants meurent du paludisme à falciparum chaque année en Afrique subsaharienne Bien que l’on puisse s’attendre à des réductions générales de ce nombre de décès suite à l’amélioration de la prévention et de l’accès à un traitement efficace , La plupart de ces décès surviennent peu de temps après l’admission à l’hôpital, avant que les patients puissent bénéficier pleinement des bienfaits thérapeutiques des antipaludéens . Les réductions de la mortalité dépendent donc probablement de thérapies de soutien visant à corriger la physiopathologie sous-jacente. De nombreuses décennies, on croyait généralement que la principale cause de décès chez les enfants atteints de paludisme sévère était le paludisme cérébral, cliniquement défini par une altération de la conscience . Plus récemment, cependant, on reconnaît de plus en plus que l’acidose est un meilleur prédicteur de décès. Les enfants africains que le coma ou la déficience neurologique seule Par exemple, dans notre hôpital, cas-fata Les taux de mortalité des enfants atteints de paludisme cérébral et d’acidose sont de% -%, contre seulement% pour les enfants atteints de paludisme cérébral seul Ces taux sont comparables aux taux rapportés pour des séries similaires d’autres centres de santé L’utilisation de bicarbonate de sodium , de dichloroacétate, d’inducteur de la pyruvate déshydrogénase , et de N-acétylcystine , a conduit à un certain nombre de traitements dans ce but. Chez les enfants gravement malades, la cause la plus fréquente d’acidose métabolique dans le monde est le choc causé par l’hypovolémie La correction rapide du choc par l’expansion volémique est essentielle à la gestion de pratiquement toutes les autres causes. de l’acidose de l’enfance dans les milieux de soins intensifs modernes et serait le traitement logique pour les enfants atteints de paludisme grave si l’hypovolémie était étiologique Nous avons récemment montré que l’hypovolémie est fréquente chez les enfants gravement malades atteints d’acidose liée au paludisme ; comment il doit être traité, cependant, présente un dilemme thérapeutique Si la pression intracrânienne élevée est la principale cause de décès chez les enfants atteints de paludisme cérébral , alors l’expansion volumique rapide qui serait le traitement habituel de l’acidose due à une déplétion volémique peut aggraver l’atteinte intracrânienne hypertension, précipiter l’œdème cérébral et augmenter le risque de hernie cérébrale. Cette préoccupation a conduit à l’élaboration de protocoles de traitement dans certains centres de santé qui comprennent une restriction relative des fluides. Inversement, si la perfusion des organes, y compris la perfusion cérébrale, est un facteur important. étiologie de l’acidose et du dysfonctionnement neurologique, puis expansion du volume permettrait à la fois corriger l’acidose et améliorer la fonction cérébrale Nous avons pensé que, en raison de ses propriétés biologiques particulières, la solution d’albumine humaine pourrait être un liquide de réanimation plus approprié que ces enfants. augmentation de la pression osmotique colloïdale et expansion intrava En cas de paludisme cérébral, pour lequel la perte d’intégrité endothéliale a été démontrée , l’albumine peut également agir comme une thérapie neuroprotectrice grâce à son rôle bénéfique dans la réduction des troubles microvasculaires. perméabilité Pour tester cette hypothèse, nous avons mené un essai contrôlé randomisé comparant l’expansion volumique avec l’utilisation d’une solution saline normale ou d’une solution% d’albumine humaine chez des enfants gravement malades atteints de paludisme grave associé à une acidose.

Patients, matériaux et méthodes

consommé en mL / kg / h, masque facial oxygène si la saturation en oxygène a diminué à <%, acétaminophène rectal pour contrôler la fièvre et suppléments de potassium si le taux de potassium plasmatique était & lt; mmol / L L'hypoglycémie et les convulsions ont été traitées par protocole Sur la base des observations précédentes à notre unité, le taux de mortalité attendu pour les enfants entrant dans l'étude était de l'ordre de à% nous prévoyions qu'une surveillance étroite permettrait d'identifier un certain nombre d'enfants qui développeraient des complications potentiellement mortelles, pour lesquelles il serait contraire à l'éthique de refuser des interventions appropriées. L'élaboration des conditions suivantes a été convenue a priori comme une indication pour l'utilisation des «thérapies de sauvetage»: pression artérielle systolique hypotension de & lt; mm Hg ou de & lt; mm Hg chez les enfants & gt; année d'âge, oligurie soutenue sortie urinaire de & lt; mL / kg / h, l'aggravation du développement de l'acidose métabolique de l'acidose sévère [déficit de base, & gt; mmol / L] dans le groupe modéré d'acidose ou aggravation de l'augmentation de>% ou acidose réfractaire dans le groupe acidose sévère, oedème pulmonaire, ou détérioration neurologique aiguë suggérant une pression intracrânienne élevée. L’œdème pulmonaire a été cliniquement défini comme des crépitations fines bilatérales associées à une la pression intracrânienne élevée a été définie comme étant soit une pression artérielle systolique dans le percentile du ième percentile pour l’âge en association avec une fréquence cardiaque décroissante, un œdème papillaire, ou des caractéristiques du tronc cérébral Enfants qui ont développé une hypotension , oligurie, ou aggravation de l’acidose ont reçu des bolus de mL / kg de solution saline normale jusqu’à ce que la perfusion a été restaurée Enfants chez qui l’acidémie pH, & lt; Les signes cliniques évocateurs d’un œdème pulmonaire ou d’une pression intracrânienne élevée ont été traités avec du furosémide ou du mannitol respectivement. Surveillance et identification des événements Les enfants ont été continuellement surveillés pour la tension artérielle, les résultats de l’électrocardiographie, la fréquence respiratoire, En outre, les enfants de l’étude ont été régulièrement surveillés pour un niveau conscient en utilisant le score de Blantyre Coma [BCS] , la taille pupillaire et la réactivité, et la présence de signes neurologiques focaux, les saisies, et Les échantillons de sang et d’urine ont été cultivés au moment de l’admission à l’étude pour tous les enfants, et une ponction lombaire retardée a été réalisée comme cliniquement. indiqué Mesures des résultats Le procès wa s principalement conçu comme une étude de sécurité de phase II; Nous avons également utilisé le pourcentage de réduction du déficit de base à h, un marqueur de substitution de la perfusion améliorée, comme principal critère de jugement. Les critères de jugement secondaires définis incluaient la mortalité et les séquelles neurologiques chez les survivants. , nous avons pensé que la tolérance de chaque intervention serait également reflétée par la proportion d’enfants qui atteignaient un point final clinique nécessitant une thérapie de secours. La mortalité n’a pas été identifiée comme critère principal car nous ne nous attendions pas à ce que l’essai soit suffisamment important. démontrer un effet sur la mort, et une étude conçue pour répondre spécifiquement à ce but ne pouvait être justifiée sans données de sécurité préliminaires. Analyse statistique L’essai a été alimenté pour comparer le pourcentage de réduction du déficit de base à h par intervention assignée, en supposant un taux d’erreur et une puissance de% Pour le groupe modéré d’acidose, nous avons exigé des participants par bras de traitement pour montrer une différence entre une réduction en% du déficit de base ± SD par exemple, à [±] mmol / L dans les bras sérum ou albumine, comparé à une réduction en%, par exemple, à [±] mmol / L dans le contrôle Dans le groupe de l’acidose sévère, nous avons demandé aux participants par groupe de traitement de montrer une différence entre un% de réduction du déficit de base, par exemple, à [±] mmol / L dans le groupe de traitement supérieur versus un% de réduction. L dans le groupe de traitement inférieur Toutes les analyses ont été effectuées en intention de traiter Les proportions pour les variables de référence et de résultat ont été comparées en utilisant les tests exacts de χ et Fisher, et les données continues ont été comparées par analyse de variance. Nous avons comparé les critères d’évaluation primaire et secondaire entre les traitements administrés. Nous avons comparé la sécurité relative et l’efficacité de la solution saline et de l’albumine sur l’ensemble de l’étude. Nous avons déterminé la RO chez les enfants randomisés pour recevoir une solution saline. Les résultats de l’essai ont été examinés par un comité indépendant de surveillance des essais qui a supervisé la conduite de l’essai et examiné les dossiers de tous les décès.

Résultats

Parmi les enfants randomisés pour recevoir un traitement à l’étude, les enfants ont reçu une solution saline, pour recevoir de l’albumine, et pour recevoir la thérapie de contrôle seulement 9 enfants ont été randomisés pour un traitement d’étude comme urgences Les caractéristiques cliniques et de laboratoire de base des participants aux essais sont présentées dans le tableau Dans chaque groupe d’étude, c.-à-d., les groupes d’acidose modérée et d’acidose sévère, il n’y avait pas de différences cliniques significatives à ce moment-là. d’admission à l’hôpital, bien que chez les enfants du groupe sévère acidose, l’hypotension, les crises et l’hypoglycémie étaient légèrement plus fréquentes chez les enfants recevant du sérum physiologique que chez ceux recevant de l’albumine. chez les enfants randomisés pour recevoir de l’albumine étaient compliquées d par bactériémie; chez l’enfant, la culture a produit une salmonelle non-phyphoïde, et dans l’autre, elle a produit Staphylococcus aureus Culture pour un enfant affecté à recevoir une solution saline a augmenté un groupe A Streptococcus espèce Tous les enfants ont survécu Aucune preuve microbiologique n’a été trouvée pour une infection urinaire ou une méningite l’ingestion de Salicylate participant a été suspectée chez les sujets, dont avait un niveau de salicylate irrécupérable; du reste, seulement% avaient une ingestion de salicylate de n’importe quelle signification clinique potentielle & gt; mg / dL Deux patients avaient des caractéristiques définies de toxicité

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Diagramme d’une étude d’expansion volumique avec albumine ou solution saline chez des enfants atteints de paludisme grave Neuro-séquelles, séquelles neurologiquesFigure Voir grandTélécharger Diapositive Diagramme d’une étude d’expansion volumique avec albumine ou solution saline chez des enfants atteints de paludisme grave Neuro-séquelles neurologiques séquelles

Diapositives de base des enfants atteints de paludisme grave dans une étude de l’expansion volumique avec de l’albumine ou une solution salineTable View largeTélécharger les caractéristiques de base des enfants atteints de paludisme grave dans une étude de l’expansion volumique avec albumine ou solution saline. le déficit de base était similaire dans l’albumine et les bras salins F =; P =, et dans le groupe acidose modérée, il était similaire entre l’albumine, la solution saline et les bras témoins F =; df =; P = tableau Les volumes administrés en bolus et le volume total reçu bolus plus entretien dans le premier h étaient similaires dans le tableau des groupes d’intervention Aucun autre bolus fluide n’a été prescrit après h, et la plupart des enfants ont continué à recevoir un liquide d’entretien intraveineux additionné de potassium à mL / kg / h jusqu’à ce qu’ils puissent boire

Tableau View largeTélécharger les résultats primaires et secondaires d’une étude de l’expansion volumique avec l’albumine ou une solution saline chez les enfants atteints de paludisme graveTable View largeTélécharger les résultats primaires et secondaires d’une étude de l’expansion volumique avec l’albumine ou une solution saline chez les enfants atteints de paludisme grave. Dans le groupe témoin, la proportion d’enfants ayant besoin d’un traitement de secours était significativement plus élevée dans le bras de contrôle que dans les bras sérum ou albumine χ =; P = tableau Avant le critère principal, les enfants du groupe témoin développaient une hypotension ou une oligurie soutenue et nécessitaient une réanimation volémique avec une solution saline normale. Dans le groupe de l’acidose sévère, les enfants recevant une solution saline et les enfants affectés à l’albumine Sécurité Deux enfants ont développé un œdème pulmonaire, tous deux randomisés pour recevoir une solution saline [%] d’enfants. Le premier enfant a développé un œdème pulmonaire suite à une transfusion sanguine h après l’hospitalisation, ayant été cliniquement stable auparavant, toxique du salicylate, oedème, a été identifié chez le deuxième enfant La fréquence de l’œdème pulmonaire secondaire à la réanimation liquidienne intraveineuse était donc de% des enfants Huit enfants ont développé des signes évocateurs d’une pression intracrânienne élevée ; tous sont décédés en h après l’hospitalisation. Sept de ces enfants avaient été randomisés pour recevoir une solution saline dans le groupe de l’acidose sévère et dans le groupe de l’acidose modérée; [%] des enfants, et l’enfant dans le groupe de l’acidose sévère avait été randomisé pour recevoir l’albumine [%] de; Le test exact de Fisher, df =; P = La cause présumée de la mort était un gonflement du cerveau, mais cette constatation reste non fondée, car nous n’avons pas surveillé la pression intracrânienne ou fourni des preuves d’autopsie psychiatrique. Mortalité La mortalité était significativement plus fréquente chez les enfants recevant du sérum [%] d’enfants que chez les enfants albumine [%] de; risque relatif, ; % CI, -; P = La plupart des décès sont survenus chez des enfants atteints d’acidose sévère [%] de receveurs de solution saline contre [%] de receveurs d’albumine; P = Après ajustement pour les facteurs de base hypotension, présence de coma, hypoglycémie et crises épileptiques, le taux de mortalité chez les enfants ayant reçu une solution saline par rapport à ceux affectés à l’administration d’albumine était de% CI, -; P = Le sous-groupe d’enfants présentant un coma était d’un intérêt particulier, car l’une des raisons de l’utilisation de l’albumine était qu’elle pouvait empêcher le développement d’un œdème cérébral chez les enfants présentant un coma. le bras salin est mort, comparé à seulement% du risque relatif du bras albumine; % CI, -; P = La mortalité dans le sous-groupe des enfants qui n’étaient pas comateux à l’admission à l’hôpital était très faible à la fois dans le bras sérum des enfants et le bras albumine [%] de P =

Discussion

Avant le début de cet essai, le taux de mortalité dans notre hôpital pour les enfants admis avec une acidose sévère était de [%], augmentant à pour les cas compliqués de coma Le principal résultat de cette étude était que, pour les enfants atteints de paludisme grave compliquée par une acidose métabolique modérée ou sévère, une expansion volumique rapide avec l’albumine semble être sûre et entraîne une mortalité significativement plus faible que l’utilisation de solution saline normale. Ceci a été observé même en l’absence d’un effet supérieur de l’albumine sur l’amélioration de la perfusion. réduction de l’acidose Bien que la présente étude ait montré des différences importantes dans le sous-groupe des enfants atteints de coma un groupe pour lequel nous avons justifié l’utilisation de l’albumine, dont seulement% des enfants randomisés pour recevoir l’albumine est mort, comparé avec% d’enfants ayant reçu une solution saline, ce dernier taux de mortalité étant similaire à celui des études publiées antérieurement les enfants recevant une solution saline ou de l’albumine, la mort était rare [~%], ce qui prouve la sécurité de l’expansion volémique dans ce groupe. Nos observations précédentes des caractéristiques cliniques associées à l’hypovolémie chez les enfants atteints de paludisme grave l’acidose dans les cas de maladie critique reflète une mauvaise perfusion secondaire à l’hypovolémie exclu une position d’équilibre sur l’inclusion d’un groupe témoin de maintenance seulement pour les enfants avec un déficit de base de l’acidose sévère, & gt; mmol / L au stade de la conception de cette étude Nous n’avons donc pas été en mesure de résoudre la question de savoir si l’expansion volumique apporte un avantage par rapport à l’administration de fluides d’entretien seuls

Tableau View largeTélécharger la diapositiveMortalité chez les enfants atteints de paludisme grave à P. falciparum compliquée par l’acidose métaboliqueTable Voir grandTélécharger la diapositiveMortalité chez les enfants atteints de paludisme grave à P. falciparum compliquée par l’acidose métaboliqueIl existe un certain nombre de limites scientifiques et pratiques de cette étude Tout essai tentant de résoudre un dilemme thérapeutique. Des approches diamétralement opposées au traitement sont susceptibles de soulever des questions éthiques majeures. Il n’est donc pas surprenant qu’une difficulté majeure dans la conception de l’étude soit de savoir comment concilier les points de vue divergents sur ce qui constitue un plan d’essai éthiquement acceptable et sûr. conception d’essai qui pourrait seulement répondre à la question de savoir si colloïde était préférable à la solution saline pour l’expansion volumique chez les patients gravement acidosiques, mais l’essai n’a pas pu résoudre le débat sur la question de savoir si l’expansion volémique est préférable à est res Le déficit de base est largement utilisé dans les unités de soins intensifs pour guider le traitement lorsque sa résolution est utilisée comme un marqueur de la restauration de la perfusion tissulaire Cependant, l’opinion reste divisée quant à sa validité dans la réanimation volumique avec des solutions riches en chlore, comme la solution saline normale et l’albumine, peut également potentialiser le déficit de base, malgré l’amélioration de la perfusion et du pronostic Troisièmement, même si nous avons utilisé une définition stricte des cas les résultats peuvent ne pas être généralement applicables, en particulier parce que l’altération de la conscience ou de la détresse respiratoire peut englober un large éventail de pathologies associées à une parasitémie accidentelle D’autres considérations devaient être prises en compte: coût prohibitif des solutions colloïdales dans les centres de santé africains. le manque de preuves de la supériorité de l’albumine comme liquide de réanimation albumine a été récemment signalé comme cliniquement équivalent à une solution saline dans le volume intravasculaire réanimation d’une population importante et hétérogène de patients adultes admis dans les unités de soins intensifs Néanmoins, des preuves limitées ont été fournies pour une différence de mortalité dans les principaux sous-groupes: patients admis à l’hôpital après un traumatisme. un risque accru de décès a été observé dans le groupe albumine et chez les patients atteints de septicémie, chez lesquels l’albumine était associée à un risque réduit de mortalité . Par conséquent, l’albumine peut s’avérer bénéfique dans des études visant à cibler des étiologies spécifiques. En générant une pression osmotique colloïdale et en préservant l’intégrité microvasculaire , l’utilisation de l’albumine pourrait avoir une efficacité supérieure à celle d’autres fluides intraveineux lorsque l’hypovolémie coexiste avec une perméabilité accrue du sang. -brain-barrière En commun avec la méningite, des études récentes impliquant les deux adultes vietnamiens une Les enfants malawiens ont montré que la barrière hémato-encéphalique est altérée dans le paludisme grave, quoique modérément. Dans cette étude, nous avons fourni des preuves préliminaires pour étayer l’hypothèse selon laquelle l’albumine pourrait agir comme thérapie neuroprotectrice chez les enfants présentant une déficience cérébrale cliniquement définie. Cependant, toute inférence à propos de données pour des sous-groupes particuliers doit être traitée avec prudence jusqu’à ce que les résultats soient confirmés par des études suffisamment musclées. Cette étude indique qu’une approche relativement simple peut être utilisée pour le traitement du paludisme. Une intervention ciblée avec un remplacement de volume peut réduire le taux de mortalité associé au paludisme grave de & gt;% à & lt;% Si largement applicable, une telle intervention pourrait sauver des milliers de vies chaque année car l’albumine est chère et actuellement indisponible en Afrique. les résultats, s’ils sont confirmés, présenteraient un dilemme pour les médecins qui traitent les enfants atteints de mal sévère. Une approche consisterait à recommander l’utilisation d’une transfusion de colloïde ou de sang total moins chère, car de nombreux enfants sont également anémiques. Cependant, l’effet bénéfique de l’albumine peut résulter de ses propriétés physiologiques particulières et des problèmes de sécurité existent pour tous les enfants. Colloïdes synthétiques actuellement disponibles Ces questions, ainsi que la question de savoir si l’expansion volumique est préférable à la fourniture de fluides de maintenance seuls, doivent être résolues de manière définitive dans de vastes études multicentriques suffisamment puissantes avant de pouvoir formuler des recommandations de traitement.

Remerciements

Nous remercions le personnel médical, infirmier et autre de l’unité de haute dépendance pédiatrique du Kenya Medical Research Institute pour leur dévouement et leur travail acharné. Nous remercions le professeur Timothy Peto et le Dr Simon Nadel d’avoir révisé la conduite du procès et une évaluation indépendante des événements critiques et mortels Nous souhaitons remercier le directeur de l’hôpital et tout le personnel de l’hôpital du district de Kilifi pour leur participation et leur coopération. Ce document est publié avec l’autorisation du directeur de l’Institut de recherche médicale du Kenya. , bourse de développement de carrière [à ME] et bourses de perfectionnement [au CN] et [à KK] Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit