Efficacité et innocuité à long terme de l’inhibiteur de la protéase passant à la névirapine chez les patients infectés par le VIH présentant une charge virale indétectable

Contexte Les traitements antirétroviraux hautement actifs et hautement actifs sont de plus en plus utilisés, notamment en raison des effets secondaires et de l’observance difficile du traitement par inhibiteurs de la protéase. Cependant, l’efficacité à long terme du traitement antirétroviral n’a pas été correctement évaluée. Les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type VIH- avec une charge virale indétectable qui ont abandonné le traitement PI et initié un traitement par la névirapine sans modifier les analogues nucléosidiques. Les raisons du changement étaient: simplification du traitement%, lipodystrophie%, problèmes rénaux% et dyslipidémie% charge VIH, cellule CD Le but de l ‘étude était d’ évaluer l ‘efficacité et l’ innocuité à long terme de cette association. Soixante – huit patients avaient une durée de suivi de ans L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD après des années était de cellules / μL% fr om baseline Les charges virales sont demeurées indétectables chez tous les patients, mais les taux de triglycérides en% ont été considérablement améliorés à des mois de diminution en%; P & lt; et est resté statistiquement significatif au fil du temps P & lt; La même chose s’est produite avec les taux sériques de cholestérol: il y avait une réduction initiale de% P & lt; et à la fin de la période de suivi P & lt; Cependant, à l’évaluation à long terme, la normalisation complète du taux moyen de cholestérol et de triglycérides sériques n’a pas pu être atteinte. Seize patients ont dû arrêter le traitement en raison des effets secondaires associés à la névirapine. Conclusions Le passage d’un IP à la névirapine est sans danger. – option tolérée pour maintenir la suppression virologique à long terme et le contrôle immunologique Trois ans après le début du traitement par la névirapine, les taux d’hypercholestérolémie et d’hypertriglycéridémie ont augmenté, bien que les taux normaux de cholestérol et de triglycérides n’aient pas été atteints

Schémas thérapeutiques antirétroviraux contenant des inhibiteurs de la protéase Les IP sont très efficaces pour supprimer la réplication virale et augmenter le nombre de lymphocytes CD et leur fonction. Une réduction considérable de la morbidité et de la mortalité chez les personnes infectées par le VIH associée au traitement antirétroviral a été signalée. on estime que% -% des patients recevant un IP développent un large éventail d’effets secondaires, notamment des troubles gastro-intestinaux, des altérations hématologiques et électrolytiques, des paresthésies, des néphrolithiases, des éruptions cutanées et des anomalies métaboliques comme le diabète sucré insulinorésistant, l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie. ainsi qu’une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire La lipodystrophie est maintenant fréquente chez les patients recevant un traitement antirétroviral qui, selon les estimations, survient chez des patients après des mois de traitement par des IP en plus d’autres facteurs de risque individuels non encore identifiés Le développement de la lipodystrophie semble être asso Les traitements antiparasitaires contre les IP ont été utilisés ces dernières années pour tenter d’augmenter l’observance du traitement et de réduire la toxicité Les IP ont été utilisés au cours des dernières années. Les patients qui ne tolèrent pas les inhibiteurs de protéase ou qui souhaitent un schéma simplifié sont toutefois passés à la névirapine [-,] Cependant, l’efficacité et l’innocuité à long terme de cette stratégie n’ont pas encore été évaluées. traitement par la névirapine après l’arrêt des IP chez des patients qui ont été observés pendant des années

Patients et méthodes

Il s’agissait d’une étude prospective, observationnelle et longitudinale de patients infectés par le VIH recevant HAART qui incluait des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI zidovudine, stavudine, lamivudine ou didanosine plus PI indinavir, nelfinavir ou saquinavir, avec les caractéristiques suivantes: suppression de la charge virale charge virale, & lt; copies / mL pendant ⩾ mois avant l’arrêt de la PI, et une raison pour l’interruption de l’IP: hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, augmentation du taux sérique de créatinine ou de colique, ou lipodystrophie ou simplification du traitement volontaire. Les objectifs de l’étude étaient les suivants: Évaluer l’efficacité à long terme de l’association des INTI et de la névirapine pour maintenir la suppression de la charge virale et le nombre de lymphocytes CD après le passage d’un régime contenant des IP, pour évaluer la tolérance et les effets secondaires de la nouvelle association après une utilisation à long terme , et d’évaluer l’évolution à court et à long terme des anomalies biochimiques associées à l’utilisation des IP augmentation de la créatinine, le cholestérol et les taux sériques de triglycérides après la suspension du traitementThe but de l’étude a été expliqué aux patients, et après avoir obtenu le consentement éclairé le traitement a été interrompu et la névirapine a été instaurée à la posologie de mg une fois par jour pour semaines, avec une augmentation subséquente à mg deux fois par jour Les INTI utilisés n’ont pas été modifiés Les médicaments hypolipidémiants n’ont pas été administrés pendant la période d’étude L’étude a été menée pendant une période de mois de juillet à décembre dans les hôpitaux de MadridDéfinitions lipodystrophie a été définie comme redistribution des Ceci a été accepté lorsque la croyance du patient était en accord avec les résultats de l’examen physique du médecin. La dyslipidémie a été diagnostiquée sur la base des paramètres du sérum publiés par le National Cholesterol Education Program dans le pays. : l’hypercholestérolémie a été définie lorsque le taux de cholestérol total sérique à jeun était & gt; mg / dL, et l’hypertriglycéridémie a été définie lorsque les taux sériques de triglycérides à jeun étaient & gt; mg / dL La dysfonction rénale a été considérée lorsque le taux sérique de créatinine était ⩾ mg / dL. La néphrolithiase était définie comme des épisodes répétés de douleur rénale avec colique avec des anomalies dans l’hématurie des sédiments urinaires ou des résultats d’échographie et d’échographie. étaient les patients infectés par le VIH qui n’avaient pas reçu de médicaments antirétroviraux avant que l’efficacité de HAART ne soit définie en termes de succès de la suppression virale; La tolérance a été définie comme étant l’absence d’effets secondaires associés à la névirapine. Les effets secondaires et les interactions médicamenteuses associées au traitement par la névirapine ont été ceux qui se sont développés après le traitement par la névirapine. introduction de la drogue comme décrit dans la littérature et inclus les éruptions cutanées, hépatotoxicité, et le syndrome de sevrage de la méthadone en raison de l’induction de l’hépatotoxicité du système du cytochrome P à la suite de l’utilisation de la névirapine a été définie comme une augmentation de la Les modifications des taux de γ-glutamyltransférase n’ont pas été prises en compte Les patients ont été évalués au départ au moment du changement de médicament et tous les mois par la suite. Examen physique, détermination des tests hématologiques et biochimiques des taux de glycémie à jeun, de cholestérol, de triglycérides et de créatinine nation du nombre de cellules CD et la charge virale ont été effectuées à chaque visite Pour la détermination de la charge virale, le kit Amplicor Roche; niveau de détection de la charge virale, des copies / mL ont été utilisées à partir de Septembre, et le kit Ultrasensitive Amplicor Roche; Analyse statistique La description des données a été effectuée en utilisant les pourcentages, valeurs moyennes ± écart type et valeurs médianes avec intervalles interquartiles. Les variables quantitatives ont été analysées en utilisant le test de Kolmogorov-Smirnoff pour confirmer la normalité des données. La comparaison entre les valeurs de référence et les valeurs au cours du temps a été effectuée en utilisant le test t apparié. Les variables qualitatives ont été analysées en utilisant le test McNemar pour comparer les proportions dans le temps. Les résultats ont été analysés par le logiciel SPSS. , version SPSS La signification statistique a été supposée à P & lt;

Résultats

Les caractéristiques démographiques, virologiques et immunologiques de base des patients sont décrites dans le tableau Soixante-dix-huit patients ont reçu de l’indinavir, reçu du nelfinavir, reçu du ritonavir plus saquinavir, reçu du saquinavir, reçu du ritonavir et reçu de l’indinavir plus du ritonavir; Pour les patients, ces données étaient manquantes Les patients avaient reçu un traitement HAART pendant ⩾ mois avant de passer à la névirapine Soixante-dix-neuf patients étaient naïfs au moment de l’instauration du traitement, mais les patients avaient déjà été traités par monothérapie ou bithérapie Au moment de l’instauration du traitement antirétroviral, les patients% avaient une charge virale de & lt ;, copies / ml, et les patients% avaient une charge virale de ⩾, copies / mL table

Caractéristiques de la ligne de démarcation des patients infectés par le VIH présentant une charge virale indétectable qui ont abandonné le traitement par inhibiteurs de la protéase et initié le traitement par la névirapine sans modifier les analogues nucléosidiques. Six patients ont été infectés de manière chronique par le virus de l’hépatite B, les tests sérologiques ont été positifs pour le virus de l’hépatite C et les patients ont été testés négatifs pour les deux virus. patients présentant des effets secondaires combinés dus à des IP, par exemple, des patients atteints de lipodystrophie et de dyslipidémie, nous avons classé les patients sur la base de la raison principale du changement d’IP, comme suit: simplification du traitement volontaire, les patients %; lipodystrophie, patients%; dysfonction rénale et / ou néphrolithiase associée au traitement par indinavir, patients%; hypertriglycéridémie isolée, patients%; et hypercholestérolémie, patients% Perte de suivi Neuf patients%; Au cours de la première année, au cours de la deuxième année et au cours de la troisième année, perte de suivi Interruption du traitement par la névirapine Trente-trois patients ont arrêté le traitement par la névirapine pour les raisons suivantes: effets secondaires associés à la névirapine; interruption volontaire du traitement, patients%; passer à un autre régime HAART simplifié avec la zidovudine, la lamivudine et l’abacavir Trizivir; GlaxoSmithKline, patients%; hépatite virale aiguë A concomitante, patients%; Résultats cliniques, immunologiques et virologiques Après l’année de suivi, les patients sont restés dans l’étude, et le nombre de cellules CD a augmenté à ± cellules / μL, ce qui représente un gain de cellules / μL% ; P = non significatif Après des années, les patients étaient encore dans l’étude, et le nombre de cellules CD avait augmenté à ± cellules / μL, avec une augmentation moyenne des cellules / μL% par rapport à la ligne de base; P = non significatif Soixante-huit patients% ont été observés pendant des années Tous ces patients étaient vivants au moment de l’écriture, et aucune infection opportuniste définissant le SIDA ne s’est produite Le nombre moyen de CD était de ± cellules / μL, ce qui représente une augmentation moyenne de cellules / μL%, comparé aux valeurs de référence P = tableau

Tableau View largeDownload slideEvolution pendant le suivi de diverses variables chez des patients infectés par le VIH avec des charges virales indétectables qui ont arrêté le traitement par inhibiteurs de protéase et initié un traitement par la névirapine sans modifier les analogues nucléosidiquesTable View largeTélécharger slideEvolution pendant le suivi de diverses variables chez les patients infectés par le VIH avec des charges virales indétectables qui ont interrompu le traitement par les inhibiteurs de la protéase et initié un traitement par la névirapine sans modifier les analogues nucléosidiques. La charge virale est restée & lt; copies / mL tout au long de l’étude chez tous les patients sauf chez les patients recevant un traitement par névirapine. Un de ces patients n’a pas suivi le traitement. La charge virale est survenue chez les patients – mois, patients – mois et patients – mois après le traitement par névirapine qu’une charge virale indétectable était maintenue en% des receveurs de névirapine la première année, en% de la deuxième année et en% de la troisième année. Les résultats d’une analyse en intention de traiter étaient les suivants:% de patients,% Pour les patients dont la maladie n’a pas répondu au traitement par la névirapine, les raisons du passage à la névirapine ont été soit la simplification du traitement, soit la lipodystrophie. traitement naïf avant l’instauration du traitement antirétroviral HAART Chez les patients, la charge virale initiale était de & lt ;, copies / mL, et elle était de ⩾, copies / mL chez les patients Les tests de résistance génotypique ont montré une résistance à la névirapine, à la zidovudine, à la lamivudine et aux IP. Tous ces patients ont eu un retour à des niveaux de charge virale indétectables après le retour du virus. On a observé des déterminations périodiques du taux de créatinine chez tous les patients ayant développé un dysfonctionnement rénal associé au traitement par indinavir. Tous ces cas ont évolué favorablement, montrant une normalisation des valeurs de la créatinine au niveau initial de créatinine sérique, ± mg / dL; niveau de créatinine sérique à l’année, ± mg / dL [P & lt; , comparé à la ligne de base]; et niveau de créatinine sérique aux années, ± mg / dL [P & lt; , comparativement à la ligne de base] Vingt et un patients avaient des valeurs sériques de cholestérol de & gt; mg / dL au moment du changement Les pourcentages de réduction du taux moyen de cholestérol sérique par rapport au départ étaient de% la première année,% la deuxième année et% la troisième année. De même, l’évolution clinique des patients qui avait des taux sériques de triglycérides de & gt; mg / dL ont montré une réduction de% par rapport au niveau de base la première année, une réduction en% en deuxième année et une réduction en% en troisième année. Effets secondaires associés à la névirapine Seize patients ont développé des effets secondaires associés à la névirapine interruption de traitement Une hépatite ictérique aiguë a été observée chez les patients% et un autre% avait une élévation asymptomatique mais significative des taux de transaminases. L’hépatotoxicité associée à la névirapine est survenue dans la première année d’utilisation de la névirapine. Après l’arrêt, les taux biochimiques anormaux sont redevenus normaux. tous ces patients hépatotoxicité était significativement associée à des tests sérologiques positifs pour le virus de l’hépatite C P & lt; Sept patients% ont présenté des éruptions cutanées, toutes survenues dans les premières semaines de traitement par la névirapine. Enfin, les patients% ont développé un syndrome de sevrage aigu à la méthadone après le début de la névirapine.

Discussion

Le remplacement des IP par des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peut améliorer la qualité de vie des patients sous multithérapie en réduisant les effets secondaires toxiques et métaboliques des médicaments et en facilitant l’observance des traitements antirétroviraux [-,] Jusqu’à présent, la plupart des études ont examiné les changements lipidiques à court terme, et il y a eu un manque d’études évaluant l’efficacité et l’innocuité du traitement par la névirapine pour les périodes de & gt; semaines [,, -] Nos données confirment que, après des années de traitement par la névirapine,% des patients ont maintenu une charge virale indétectable. En outre, une augmentation de la population de cellules T CD a été observée et aucun événement clinique indésirable associée à la progression vers le SIDAAu moins, le rapport précédent a montré que la simplification avec les schémas d’épargne PI n’a pas affecté la maladie chez certains patients expérimentés au moment de l’initiation du traitement antirétroviral. Dans notre série, les sujets n’étaient pas naïfs. Les réductions des taux sériques de cholestérol et de triglycérides sont l’un des objectifs principaux des schémas thérapeutiques à l’aide d’antirétroviraux. Des études antérieures sur les taux de triglycérides ont montré que résultats contradictoires, et les données de ces études ont été recueillies au cours de la première année de traitement notre étude, une diminution spectaculaire des taux sériques de triglycérides, sans l’aide de médicaments hypolipémiants concomitants, a été observée à la fois dans le suivi à court et à long terme. La diminution importante des taux sériques de triglycérides a été atteinte après des années de traitement par névirapine. une légère augmentation des années Cependant, comme le montrent les autres, les patients avec des valeurs de triglycérides de base extrêmement élevés & gt; mg / dL, malgré une amélioration initiale, n’a jamais atteint les valeurs normales Cette observation semble être importante pour la conception future des thérapies HAART à long terme, en particulier chez les jeunes patients qui devraient recevoir un traitement à vie , nous avons également constaté une diminution significative du taux de cholestérol total, et des années après le changement de régime tendinite. La diminution majeure après l’année a été suivie par une augmentation légère à modérée des taux sériques de cholestérol au cours des mois suivants. – et les taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité, mais cette observation suggère que les patients hyperlipidémiques passant à des régimes à base de névirapine pourraient bénéficier de l’ajout de médicaments hypocholestérolémiants. Ces résultats concordent avec une méta-analyse récemment publiée des schémas thérapeutiques antirétroviraux simplifiés. des anomalies dans les lipides sanguins à la suite de la prise d’IP après simplification avec le non nucléoside Les inhibiteurs de la transcriptase inverse ne sont pas systématiquement atteints À ce jour, aucune donnée concluante ne permet d’évaluer les avantages possibles des schémas thérapeutiques pour l’amélioration de la lipodystrophie. Malheureusement, les modifications physiques liées à la lipodystrophie n’ont pas pu être évaluées quantitativement. L’hépatotoxicité est de loin l’effet secondaire le plus sérieux associé à l’utilisation de la névirapine, et des cas d’hépatite potentiellement mortelle et d’insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique ont été rapportés Des élévations mineures des enzymes hépatiques sont fréquentes, mais l’hépatite ictérique aiguë est rarement Dans cette étude, les patientes% présentaient des élévations significatives silencieuses des taux d’enzymes hépatiques, et les patients% développaient une hépatite ictérique associée à la névirapine, ce qui correspond bien à la plupart des études Il a été démontré que les lésions hépatiques sont plus fréquentes. patients atteints d’hépatite B ou C concomitante, et l’innocuité du traitement par la névirapine Dans cette étude, l’hépatotoxicité était également significativement associée à la co-infection par l’hépatite C. Il est d’importance clinique que l’hépatotoxicité associée à la névirapine survienne au cours de la première année, et elle survient encore plus au cours des premières semaines de l’hépatite C. thérapie dans la plupart des cas; En résumé, le remplacement des IP par la névirapine est une stratégie efficace pour maintenir un contrôle virologique et immunologique à long terme chez les patients infectés par le VIH. On peut s’attendre à des baisses importantes des taux sériques de triglycérides et de cholestérol. des lipides sériques normaux ne sont pas atteints après le changement, ce qui suggère qu’un traitement hypolipidémiant pourrait également être nécessaire chez certains patients

Remerciements

Soutien financier Asociacion Investigacion y Educacion en SIDA subvention; à PGConflict d’intérêt MdG a reçu des fonds de recherche de Bristol-Myers Squibb, Boehringer-Ingelheim et Abbott; a été consultant pour GlaxoSmithKline et Abbott; et a été sur le bureau des conférenciers pour GlaxoSmithKline et Boehringer-Ingelheim VE a reçu un financement de recherche récent de GlaxoSmithKline AA a été consultant pour GlaxoSmithKline JJG a reçu un financement de recherche récent de GlaxoSmithKline et a été consultant pour GlaxoSmithKline MF-G a reçu des recherches récentes financement de Roche et consultant pour GlaxoSmithKline et Abbot Tous les autres auteurs: Pas de conflit