Effets hématologiques similaires du traitement à long terme au linézolide et à la vancomycine dans une étude observationnelle prospective sur des patients atteints d’une infection orthopédique

Le linézolide est une alternative à la vancomycine pour le traitement à long terme des infections orthopédiques bactériennes à Gram positif en raison de son spectre antibactérien et de sa biodisponibilité orale, mais la myélosuppression liée à la durée pourrait compenser ses avantages Pour évaluer les effets hématologiques de ces agents, nous avons étudié prospectivement adultes présentant des infections orthopédiques bactériennes à Gram positif nécessitant ⩾ semaines de traitement par vancomycine n = ou traitement au linézolide n = Les tendances suggérant une incidence plus élevée d’effets hématologiques chez les patients recevant la vancomycine n’étaient pas significatives, que le pointage final soit le plus faible changement de base La seule différence était une incidence plus élevée de thrombocytopénie & lt; × plaquettes / L dans le sous-groupe des receveurs de linézolide ayant reçu de la vancomycine dans les semaines précédant le début du traitement par linézolide que dans les receveurs de linézolide n’ayant pas reçu de vancomycine [%] de patients par rapport à [%] de; P = Tous les effets hématologiques étaient réversibles En conclusion, les effets hématologiques étaient détectables par une surveillance hebdomadaire et étaient réversibles; par conséquent, les inquiétudes concernant la myélosuppression n’excluent pas l’utilisation du linézolide pour les infections orthopédiques nécessitant un traitement à long terme

Les infections ostéo-articulaires postopératoires sont généralement causées par des organismes Gram positif, en particulier Staphylococcus aureus et Staphylococci coagulase négative. Ces bactéries sont fréquemment résistantes aux pénicillines antistaphylococciques et aux céphalosporines de première génération. L’éradication de ces infections nécessite un traitement à long terme pendant – semaines. par conséquent, la vancomycine, avec son activité antistaphylococcique et une fois par jour ou la dose deux fois par jour, est couramment utilisé dans le traitement de ces infectionsLinezolid, la première oxazolidinone est une alternative intéressante à la vancomycine pour le traitement de l’os post-opératoires et les infections articulaires en raison de son spectre antibactérien et le profil pharmacocinétique linézolide a une activité contre les bactéries gram-positives, notamment résistant à la méthicilline S aureus MRSA et les entérocoques résistants à la vancomycine ERV au cours des essais cliniques contrôlés, le linézolide est aussi efficace que la vancomycine dans les infections éradication causées par ces agents pathogènes En outre, le ou La formulation du linézolide est% biodisponible, ce qui permet de réaliser des économies en changeant le traitement par voie orale et en réduisant la durée d’hospitalisation Le traitement oral est particulièrement adapté aux infections orthopédiques en raison de la nécessité d’un traitement à long terme. une alternative pour les patients qui présentent des effets indésirables liés à la vancomycine ou un échec du traitement par la vancomycine Cependant, une myélosuppression réversible, rapportée chez les patients recevant du linézolide pendant & gt; semaines , pourraient compenser ces advantagesThe musculo-squelettiques Centre des infections dans notre institution Université de Pittsburgh Medical Center, qui a consacré les chirurgiens orthopédiques et un spécialiste des maladies infectieuses musculo-squelettique, sert une large base de référence pour les adultes atteints d’infections osseuses et articulaires, dont la plupart sont dues à des staphylocoques résistants aux médicaments et exigent – semaines de traitement antistaphylococcique Compte tenu du nombre de patients recevant un traitement vancomycine ou linézolide, nous avons eu une occasion unique d’étudier les effets hématologiques de ces médicaments pour évaluer les effets hématologiques relatifs du traitement à long terme avec ces deux antibiotiques antistaphylococciques, nous avons réalisé une étude observationnelle prospective d’adultes consécutifs avec des infections orthopédiques

Méthodes

Patients Il s’agissait d’une étude observationnelle prospective, non randomisée Des patients adultes atteints d’ostéomyélite chronique ou d’infections articulaires prothétiques provoquées par des infections bactériennes Gram positif ont été inclus consécutivement entre novembre et décembre Les patients ont été exclus s’ils n’ont pas complété au moins des semaines de traitement par vancomycine ou linézolide étaient également exclus s’ils présentaient une thrombocytopénie, une neutropénie ou une anémie, sauf pour les patients qui avaient abandonné le traitement par vancomycine en linézolide en raison d’une neutropénie. Le consentement éclairé écrit et l’approbation du comité d’éthique n’ont pas été obtenus. Interventions La vancomycine était dosée en mg / kg / jour en fonction de la clairance de la créatinine afin de maintenir des pics de concentration de – μg / mL, et la thérapie de vancomycine était préférée pour les patients atteints d’une infection bactérienne gram-positive résistante à la méthicilline. Des concentrations minimales de – μg / mL de linézolide ont été administrées chez les patients allergiques à la vancomycine, des effets indésirables observés, un échec du traitement par la vancomycine ou un traitement par voie orale requis. l’administration a été faite par voie intraveineuse au début et, aussitôt que possible après la chirurgie, a été administré par voie orale. Les numérations sanguines complètes ont été déterminées au départ et surveillées chaque semaine pendant toute la durée de l’étude. × plaquettes / L, le nombre absolu de neutrophiles était & lt; × neutrophiles / L, ou le taux d’hémoglobine était & lt; g / LNo d’autres médicaments administrés peuvent avoir été associés à des effets hématologiques défavorables. Par exemple, les bouffées d’héparine ont été interdites. Définitions L’ostéomyélite a été définie comme une preuve clinique, radiologique et histopathologique d’inflammation de l’os; l’isolement d’un agent pathogène de la culture d’échantillons osseux ou tissulaires obtenus pendant le débridement chirurgical ou l’aspiration de l’os infecté était requis pour chaque patient. L’infection prothétique articulaire était définie comme une preuve diagnostique clinique et auxiliaire d’une prothèse infectée; ⩾ des cultures tissulaires peropératoires pour le même organisme ont été nécessaires pour chaque patient. La thrombocytopénie a été définie comme une numération plaquettaire de & lt; × plaquettes / L La neutropénie a été définie comme un nombre absolu de neutrophiles de & lt; × neutrophiles / L L’anémie a été définie comme un taux d’hémoglobine de & lt; g / L L’échec du traitement par la vancomycine a été défini comme des cultures positives persistantes pour l’organisme original et des preuves cliniques et radiologiques soutenues de l’ostéomyélite active. Les méthodes d’évaluation des paramètres hématologiques étaient basées sur celles utilisées ailleurs , et comprenaient les plus faibles variation en pourcentage du nombre de cellules par rapport à la ligne de base Incidences de la thrombocytopénie, thrombocytopénie plus grave des numérations plaquettaires de & lt; × les plaquettes / L, la neutropénie et l’anémie ont été calculées en nombre de cas par jour de traitement; le test binomial des proportions a été utilisé pour comparer les incidences entre les groupes de traitement. Pour les autres comparaisons entre groupes, le test exact de Fisher a été utilisé pour les valeurs catégorielles et le test t de Student ou Mann-Whitney U a été utilisé pour les valeurs moyennes. ont été considérés comme statistiquement significatifs

Résultats

Patients Un total de patients a été traité avec vancomycine n = ou linézolide n =, y compris les patients ayant reçu de la vancomycine dans les semaines précédant le début du traitement par linézolide, «le sous-groupe linézolide ayant reçu la vancomycine». ci-après, “le groupe vancomycine” que chez les patients recevant un traitement par linézolide ci-après, “le groupe linézolide” signifie des valeurs ± écart-type, × ± × plaquettes / L vs × ± × plaquettes / L; P = La tendance vers des numérations initiales plus faibles chez les patients du sous-groupe linézolide qui avaient reçu la vancomycine que chez les patients linézolides qui n’avaient pas reçu la vancomycine n’était pas significative ± SD, × ± × plaquettes / L × × × plaquettes / L; P = Il n’y avait pas de différence dans le nombre de neutrophiles de base entre les groupes de traitement. Dans le groupe de la vancomycine, la durée médiane de la thérapie était de plusieurs jours; la moyenne était de jours, jours Les infections nécessitant un traitement étaient les suivantes: ostéomyélite chronique post-traumatique chez [%] des patients, infection prothétique conjointe en [%] et arthrite septique postopératoire chez [%] des pathogènes identifiés: méthicilline staphylocoques résistants à la coagulase négative chez [%] des patients, SARM chez [%], S aureus sensible à la méthicilline chez [%], streptocoques viridans chez [%] et chez les streptocoques du groupe B chez [%] chez – table de groupe linezolid, la durée médiane de la thérapie était jours; la moyenne était de plusieurs jours, plus longue que dans le groupe vancomycine P = Les infections nécessitant un traitement étaient les suivantes: ostéomyélite post-traumatique chronique chez [%] des patients et infection prothétique chez [%] des pathogènes identifiés comme suit: SARM chez [%] des patients, staphylocoques coagulase-négatifs résistants à la méthicilline en [%] et Enterococcus faecalis en [%] des indications pour le traitement par linézolide étaient les suivants: antécédents d’allergie vancomycine, échec de la vancomycine, besoin d’administration orale traitement, neutropénie induite par la vancomycine, nécessité d’une thérapie suppressive après l’achèvement du traitement par la vancomycine chez un patient atteint d’une infection chronique à SARM, et échec de la thérapie au triméthoprime-sulfaméthoxazole

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients avec des infections orthopédiques qui ont reçu un traitement à long terme avec linezolidTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients avec des infections orthopédiques qui ont reçu un traitement à long terme avec linezolidHematologic effects Il n’y avait pas de différences significatives dans les plaquettes entre le traitement Une thrombocytopénie est survenue chez les patients du groupe vancomycine et du groupe linézolide. Dans le groupe linézolide, une thrombocytopénie est survenue chez plus de patients ayant reçu la vancomycine quelques semaines avant le début du traitement. début du traitement par linézolide que chez les patients qui n’avaient pas [%] de patients vs [%] de; P = Lorsque la durée moyenne du traitement a été considérée, les taux de thrombocytopénie étaient des cas / jours de traitement dans le groupe vancomycine et les cas / jours de traitement dans le groupe linézolide. Les numérations plaquettaires ont diminué à & lt; × plaquettes / L et patients, respectivement, correspondant aux taux et cas / jours de traitement, respectivement. La diminution moyenne du nombre de plaquettes par rapport au départ était de% dans le groupe vancomycine,% dans le groupe linézolide,% dans le sous-groupe linézolide avait reçu de la vancomycine, et% chez les receveurs de linézolide qui n’avaient pas reçu de vancomycine P & gt; Dans les deux groupes, la thrombocytopénie a débuté progressivement et a été réversible après l’arrêt du traitement.

Tableau View largeTélécharger les effets du traitement à long terme par la vancomycine ou le linézolide sur les numérations plaquettaires et neutrophilesTable View largeTélécharger la lame Effets du traitement à long terme par la vancomycine ou le linézolide sur le nombre de plaquettes et de neutrophiles

Vue de la figure grandLargeur de la numération plaquettaire chez tous les patients recevant un traitement à long terme par la vancomycine ou le linézolideFigure Voir en grand formatDétaillants plaquettaires chez tous les patients recevant un traitement à long terme par la vancomycine ou le linézolide

Figure Vue largeDownload slidePlatelet chez des patients représentatifs recevant un traitement à long terme par vancomycine ou linézolide Flèches verticales, Période d’arrêt du traitement Z, Le traitement par linézolide a été poursuivi jusqu’au jour pour ce patient Les numérations plaquettaires ont varié de × à × le traitement par linézolide a été arrêté; La numération plaquettaire était de × plaquettes / L le jour Figure Grossesse des clichés chez les patients représentatifs recevant un traitement à long terme par vancomycine ou linézolide Flèches verticales, Période d’arrêt du traitement Z, Le traitement par linézolide s’est poursuivi jusqu’au jour pour ce patient. de × à × plaquettes / L du jour jusqu’à l’arrêt du traitement par linézolide; La numération plaquettaire était de × plaquettes / L le jour. Une neutropénie survenait chez les patients du groupe vancomycine et du groupe du groupe linézolide. Lorsque la durée du traitement était envisagée, le taux de neutropénie était plus élevé dans le groupe vancomycine que dans le groupe linézolide groupe vs cas / jours de thérapie; P = La diminution moyenne du nombre de neutrophiles par rapport au départ était de% dans le groupe vancomycine et de% dans le groupe linézolide P = Le nombre moyen de nadir était de × neutrophiles / L, × à × neutrophiles / L dans le groupe vancomycine et × neutrophiles / Dans les deux groupes, la neutropénie a débuté graduellement et a été réversible après l’arrêt du traitement. Chez les patients du groupe linézolide, la neutropénie est survenue quelques jours après le début du traitement par linézolide, résolue spontanément pendant le traitement, réapparaissant dans le groupe linézolide. ~ Jours plus tard, et a été inversée presque immédiatement après l’arrêt du traitement par linézolide. Une anémie s’est produite chez des patients du groupe vancomycine et dans le groupe linézolide. Ceci correspondait à un taux de et / cas / jours de thérapie, respectivement P & gt; Le traitement a été arrêté en raison d’effets hématologiques chez les patients du groupe vancomycine et dans le groupe linézolide, le traitement par vancomycine a été interrompu parce que le nombre de plaquettes a diminué à & lt; × plaquettes / L chez le patient et en raison de la neutropénie chez les patients Deux autres patients ont eu une neutropénie mais ont été autorisés à poursuivre le traitement par vancomycine parce qu’ils étaient dans les semaines suivant la fin du traitement; ils ont été surveillés attentivement et n’ont pas reçu de soins de soutien avec d’autres médicaments, tels que le traitement par filgrastim Linezolid a été arrêté parce que la numération plaquettaire a diminué à & lt; × plaquettes / L chez les patients, y compris chez ceux qui ont également eu une anémie, et en raison d’une neutropénie chez le patient Un autre patient avait une numération plaquettaire qui a diminué à & lt; × plaquettes / L mais a été autorisé à poursuivre le traitement par linézolide car elle était dans les semaines suivant l’achèvement de la thérapie néphrolithe. Effets cliniques Aucun des patients dans les deux groupes de traitement n’a eu d’effets cliniques indésirables attribuables à la thrombocytopénie, neutropénie ou anémie.

Discussion

Nous connaissons des analyses rétrospectives des effets hématologiques du traitement par linézolide chez des patients inclus dans des essais contrôlés de grande envergure Comme dans notre étude, il n’y avait pas de différences significatives dans les effets hématologiques. entre les groupes de traitement; Cependant, contrairement à notre étude, la plupart des patients ont reçu du linézolide par jour, sauf pour les patients avec une infection à ERV, qui ont été traités pendant des jours à & gt; patients qui ont eu une infection compliquée de la peau et des tissus mous, pneumonie ou ERV et qui ont reçu soit linézolide ou des médicaments de comparaison qui comprenaient ceftriaxone, cefpodoxime, oxacilline et vancomycine, l’incidence de la thrombocytopénie% vs% des patients, P & gt; Les patients qui ont reçu au moins des jours de traitement avec le linézolide et ont eu une pneumonie nosocomiale, les incidences de thrombocytopénie étaient similaires parmi les receveurs de linézolide et parmi les receveurs de vancomycine% de receveurs contre%; P & gt; Différentes définitions de la thrombocytopénie ont été utilisées Par exemple, le fabricant de linézolide définit une numération plaquettaire substantiellement faible comme <% de la limite inférieure de la numération normale et / ou de la ligne de base Notre définition de thrombocytopénie & lt; × plaquettes / L - est conforme à celle utilisée dans au moins des revues rétrospectives Pour détecter une thrombocytopénie plus sévère, nous avons évalué les numérations plaquettaires qui ont diminué à & lt; Pour capturer les données des patients ayant des valeurs initiales faibles, nous avons évalué le nombre le plus bas pendant le traitement et le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales. Des effets hématologiques irréversibles ont été rapportés chez des patients recevant une thrombocytopénie à la vancomycine. par un nombre accru de mégacaryocytes dans la moelle osseuse, peut être causée par un effet toxique direct ou la formation d'haptènes, ou peut être un effet «innocent spectateur» Neutropénie est habituellement détectable ⩾ semaine après le début du traitement ou après réception d'un dosage total de & gt; g Dans une revue rétrospective des patients qui ont reçu des cours de vancomycine, neutropénie a été notée dans% de patients et a été rapidement réversible L'incidence de neutropénie était plus élevée dans notre série Le mécanisme de neutropenia est inconnu; Cependant, de nouvelles preuves suggèrent une base immunologique Bien que nous n'ayons pas évalué le mécanisme en soi, seuls les patients ayant développé une thrombocytopénie ont reçu de la vancomycine au cours du mois précédent, alors que les neutropénies ont été reçues dans les semaines précédentes. beaucoup avaient des infections orthopédiques profondes qui nécessitaient plusieurs cycles d'antibiotiques, mais aucun des patients n'avait reçu de linézolide auparavant. Ces résultats suggèrent la possibilité d'effets à médiation immunitaire Filgrastim a été utilisé pour atténuer la neutropénie induite par la vancomycine chez les patients nécessitant un traitement à long terme. traitement à la vancomycine pour le traitement des infections orthopédiques , mais nous n'avons pas administré cette intervention ni aucune autre intervention de soutien Notre étude comportait certaines limites Premièrement, il ne s'agissait pas d'une comparaison randomisée de groupes de traitement stratifiés par facteurs de risque d'effets hématologiques. favorisé la vancomycine, car c'était l'antibiotique préféré avait une durée d'exposition plus courte De plus, il n'y a jamais eu d'étude comparative prospective randomisée de cette question. Les articles précédemment publiés sont des rapports de cas anecdotiques [,,,,,], des revues rétrospectives , une description d'une utilisation compatissante programme , et des analyses rétrospectives des essais cliniques contrôlés Deuxièmement, notre étude avait seulement des patients dans le groupe linézolide et n'était pas alimenté pour détecter les différences entre les groupes Une incidence significativement plus élevée des effets hématologiques dans le groupe linézolide était peu probable. En conclusion, nous avons détecté des effets hématologiques par une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine chez des patients recevant un traitement par linézolide à long terme pour des infections orthopédiques, mais l'incidence n'était pas plus élevée dans ce groupe que dans le groupe vancomycine hématologique. Les effets ont un début progressif, sont liés à la durée du traitement et sont réversibles chez tous les patients. s Il est intéressant de noter que l'incidence de la thrombocytopénie a semblé être augmentée par l'administration préalable de vancomycine. Des études bien conçues sont nécessaires pour confirmer les conclusions de notre étude observationnelle prospective En l'absence de telles études, et compte tenu du nombre limité d'antimicrobiens L'inquiétude concernant la myélosuppression n'exclut pas l'utilisation du linézolide pour le traitement de la plupart des patients. Cependant, il est impératif que ces patients soient étroitement surveillés pour les effets hématologiques