Eczéma sévère Vaccinatum dans un contact ménager d’un vaccin contre la variole

Contexte Nous rapportons le premier cas confirmé d’eczéma vaccinatum aux États-Unis lié à la vaccination antivariolique depuis l’arrêt de la vaccination systématique en 1972 Un enfant de 28 mois atteint de dermatite atopique réfractaire a développé l’eczéma vaccinatum après une exposition à son père, un membre des États-Unis militaire qui avait récemment reçu le vaccin antivariolique Le père avait des antécédents d’eczéma inactif mais aurait réagi normalement au vaccin La mère de l’enfant a également développé un contact infection de la vaccineMéthodes Traitement de l’enfant inclus Immunoglobuline vaccinale administrée par voie intraveineuse, utilisée pour la première fois chez un patient pédiatrique ; le cidofovir, jamais utilisé auparavant pour l’infection de la vaccine humaine; et ST-246, un agent expérimental étudié pour le traitement de l’infection à orthopoxvirus La réponse sérologique au virus de la vaccine et aux niveaux d’ADN viral, corrélés aux événements cliniques, a été utilisée pour suivre l’évolution de la maladie et guider la thérapie. L’enfant a quitté l’hôpital après 48 jours et s’est rétabli sans séquelles systémiques apparentes ni cicatrices importantes. Conclusion Ce cas illustre la nécessité d’un dépistage minutieux avant l’administration du vaccin antivariolique et la sensibilisation des cliniciens au programme de vaccination en cours et à la risque potentiel d’effets indésirables graves liés au virus de la vaccine

La vaccination contre la variole a été pratiquée à l’échelle mondiale jusqu’à ce que l’Organisation mondiale de la Santé déclare que la variole avait été éradiquée en 1980. La vaccination contre la variole et la diminution du risque de variole ont conduit à l’abandon de la vaccination systématique des enfants aux États-Unis. États-Unis en 1972 [1] et pour le personnel militaire en 1990. En décembre 2002, en réponse à la menace possible de la libération intentionnelle du virus de la variole, le gouvernement américain a mis en place un programme de vaccination contre la variole. L’eczéma vaccinatum est une maladie potentiellement mortelle qui survient chez les personnes atteintes de dermatite atopique ou d’autres formes d’eczéma qui sont exposées au virus de la vaccine. L’exposition peut se produire par la vaccination antivariolique ou par contact avec un vacciné récent. surviennent le plus souvent chez les jeunes enfants [3] sur les programmes ont été rétablis en 2002, il n’y a eu aucun cas confirmé d’eczema vaccinatum aux États-Unis [2]

Rapport de cas

Un garçon de 28 mois ayant des antécédents de dermatite atopique réfractaire et n’ayant pas réussi à se développer a été transféré au centre médical de l’université de Chicago (Chicago, IL) avec de la fièvre et une nouvelle apparition de cloques. -5 jours, et température de la fièvre, jusqu’à 39 ° C pendant 2 jours Le matin de l’admission à l’hôpital, sa mère a remarqué des cloques sur ses mains qui s’étaient étendues à ses bras et à son visage. le visage, avec de multiples zones d’érosion superficielle, de petites vésicules et des papules en croûte jaune Le cou, la poitrine et les bras présentaient des plaques lichénifiées et des vésicules, des pustules et des érosions dispersées Les membres inférieurs présentaient des plaques lichénifiées compatibles avec une dermatite atopique chronique sévère. pesait 10 kg de moins que le troisième percentile pour son âge. Le patient a été hospitalisé avec un diagnostic présumé d’eczéma herpeticum avec une surinfection bactérienne et a été placé Les résultats des tests d’immunofluorescence directe d’échantillons provenant de lésions vésiculaires étaient négatifs pour le virus de l’herpès simplex et le virus varicelle-zona. Cependant, un effet cytopathogène a été observé en culture cellulaire Staphylococcus aureus a été isolé des cultures initiales de sang et de peau. Les cultures subséquentes n’ont montré aucune croissance bactérienne. Au cours des 3 jours suivants, l’état du patient s’est aggravé, avec des vésicules de plus en plus ombiliquées s’étendant aux jambes et au tronc.

Figure 1View largeTélécharger les images du patient illustrant la progression des lésions cutanées au jour 5 de l’hôpital A, jour de l’hospitalisation 7 B, jour de l’hospitalisation 13 C et jour de l’hospitalisation 28Figure 1Visualiser la grande diapositiveDispositifs du patient illustrant la progression des lésions cutanées le jour de l’hospitalisation 5 A, jour d’hôpital 7 B, jour d’hôpital 13 C, et jour d’hôpital 28 D L’histoire supplémentaire obtenue le 5ème jour d’hospitalisation a révélé que le père du patient était dans l’armée américaine en Irak Il avait rendu visite à sa famille pendant 5 jours, 2 semaines avant Selon le rapport du père, sa réaction au vaccin contre la variole était dans les limites attendues, et la gale qui en résultait s’était séparée avant son retour à la maison. En outre, il a gardé un bandage sur le site de vaccination tout au long de son Le père s’est livré à des activités de routine avec l’enfant: étreindre, se laver, partager des serviettes et dormir mitose. Le père et le frère du patient Le département de la Défense et le CDC ont été consultés concernant le diagnostic de l’eczéma vaccinatum. Au jour 6 de l’hospitalisation, l’orthopoxvirus non viral a été détecté dans les raclures vésiculaires et le surnageant de culture virale des lésions cutanées du patient par PCR. tests effectués au département de santé publique de l’Illinois Springfield Ce résultat a été confirmé par PCR spécifique au virus de la vaccine au CDC Plus tard ce jour-là, l’immunoglobuline intraveineuse vaccinale VIGIV obtenue du CDC a été administrée au patient à une dose de 6000 UI / kg. La surveillance ophtalmologique et le traitement par gouttes oculaires de trifluridine ont été initiés. En raison de la récurrence de la fièvre, le régime antimicrobien du patient a été élargi à la lumière de l’état critique de l’enfant. état et besoin de contrôle de la douleur et de la sédation n Le patient a subi une intubation le jour de l’hospitalisation 7 Les lésions cutanées ont continué à se propager Figure 1B Deux doses supplémentaires de VIGIV ont été administrées pour atteindre une dose cumulative totale de 24 000 UI / kg Néanmoins, à l’hôpital 8, son état s’était détérioré. Hypoalbuminémie, hypothermie et hypotension De nouvelles lésions sont apparues sur son épaule et son visage En raison de la possibilité d’une virémie continue, 5 mg / kg de cidofovir avec probénécide et hydratation ont été administrés. 246, un agent expérimental ayant une activité contre plusieurs espèces d’orthopoxvirus, a été administré à une dose de 5 mg / kg par sonde nasogastrique. L’état du patient a continué de s’aggraver, avec un œdème croissant, une anurie, des taux croissants de créatinine et une hypotension croissante nécessitant un traitement vasopresseur. cathéter péritonéal a été placé en urgence pour soulager le syndrome du compartiment abdominal et 700 ml de transudat stérile Le traitement par la clindamycine a été repris à l’hôpital 10 jours en raison de la contribution possible de la toxine staphylococcique à la sévérité de la maladie. Au cours des jours suivants, la dysfonction rénale s’est améliorée, l’acidose a disparu et le patient est devenu normotendu. 8, il n’y avait pas de nouvelles lésions cutanées; les lésions existantes ont commencé à s’aplatir et à devenir confluentes. Au jour 13, les lésions ont commencé à se croûter; certains ont eu des centres hémorragiques Pendant ce temps, les zones des bras, des mains, du menton et du cou sont devenues de plus en plus dénudées. La patiente a présenté plusieurs complications hématologiques, dont une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie; toutes les complications ont été résolues pendant que l’enfant continuait à recevoir VIGIV et ST-246 Une analyse immunologique de base, y compris une numération globulaire complète avec ELISA différentiel, et des mesures quantitatives d’immunoglobulines, n’a révélé aucune anomalie. Téléconférences quotidiennes avec les CDC, DoD, US Food L’administration de 24 000 UI / kg de VIGIV par jour de l’hôpital 10 à 14 a été administrée à l’enfant. Avec la stabilisation des taux d’IgG anti-orthopoxvirus, les doses ont été administrées moins fréquemment que la figure 2A Charge d’ADN du virus de la vaccine. a été mesurée quotidiennement, a montré une tendance à la baisse à partir du jour 7 et était indétectable au jour 18 Figure 2B Le niveau plasmatique de ST-246 du patient a été contrôlé quotidiennement; La posologie a été ajustée sur la base des données pharmacocinétiques. Figure 3 L’antibiothérapie a été interrompue à l’hôpital jour 26 Les allogreffes cadavériques ont finalement été placées dans des zones où la peau avait complètement dénudé la figure 1D, aboutissant à une épithélialisation réussie. a été renvoyé à la maison le jour 48

Figure 2View largeDownload slideA, évolution temporelle des taux d’IgM et d’IgG anti-orthopoxvirus décrits comme des niveaux de densité optique ELISA anti-orthopoxvirus OD, moins la valeur de coupure de sous -action [COV] Le jour 1 correspond à 10-14 jours après l’exposition du patient à Bien que, au moment du premier prélèvement sérologique de l’hôpital 6, l’enfant n’ait eu aucune réponse détectable spécifique aux orthopoxvirus et ait été gravement malade, il avait un taux élevé d’anticorps IgM et un titre sérologique élevé de virus de la vaccine non B, évolution temporelle du taux d’ADN d’orthopoxvirus intravasculaire dans des échantillons de sang EDTA déterminés par PCR quantitative en utilisant des étalons de référenceFigure 2View largeDownload slideA, évolution temporelle des taux d’IgM et d’IgG anti-orthopoxvirus représentés par les niveaux de densité optique anti-orthopoxvirus ELISA OD valeur de coupure de la subraction [COV] Le jour 1 de l’hôpital correspond à 10-14 jours après l’exposition du patient au virus de la vaccine Altho Au moment du premier prélèvement sérologique au sixième jour, l’enfant n’avait pas de réponse IgG spécifique à l’orthopoxvirus détectable, était gravement malade, avait un taux élevé d’anticorps IgM et un titre sérologique élevé de virus de la vaccine non montré. , Evolution temporelle du taux d’ADN de l’orthopoxvirus intravasculaire dans des échantillons de sang EDTA déterminée par PCR quantitative en utilisant des étalons de référence

Figure 3View largeTéléchargement des concentrations plasmatiques de ST-246 chez le patient pendant le traitement Les niveaux de ST-246 dans les échantillons plasmatiques acquis 3 h après chaque dose sont indiqués L’échantillon plasmique du jour 16 de l’hôpital n’était pas disponible pour l’analyse. un niveau maximal cible de 1000 ng / mL, déterminé par des études d’efficacité chez les primates non humains La raison de la diminution des taux plasmatiques après le 15e jour d’hospitalisation n’est pas connue, mais en raison de l’amélioration de la situation clinique du patient. Les niveaux de ST-246 dans les échantillons plasmatiques acquis 3 h après chaque dose sont indiqués. L’échantillon de plasma du 16e jour de l’hôpital n’était pas disponible pour l’analyse. Les doses ont été augmentées base d’un niveau de pic cible de 1000 ng / mL, déterminé par des études d’efficacité chez des primates non humains La raison de la diminution du Après l’hospitalisation, le jour 15 n’est pas connu, mais en raison de l’amélioration de la situation clinique du patient, aucune augmentation de la dose de ST-246 n’a été mise en place. La mère du patient a également signalé une éruption cutanée Son visage qui a commencé avant la visite du père La mère était auparavant en bonne santé, sans antécédents d’eczéma ni de vaccination antivariolique. À l’examen, elle a eu plusieurs vésicules ombiliquées sur son visage qui s’étendent au cou, à la paupière et au doigt pendant les 5 jours suivants. Elle a développé une lymphadénopathie, de la fatigue et des myalgies. L’infection par la vaccine a été confirmée par analyse PCR. Après le traitement par une dose unique de VIGIV 6000 UI / kg, ses lésions ont commencé à se croûter et les symptômes systémiques ont disparu.

Méthodes de laboratoire

Des tests PCR spécifiques à l’ADN du virus de la vaccine ont été utilisés pour confirmer les diagnostics du patient et de sa mère. Un second test de PCR en temps réel, ciblant le gène de l’ADN polymérase de l’orthopoxvirus, a été utilisé pour quantifier l’ADN viral. Les réactivités IgG ont été mesurées en utilisant les méthodes décrites ailleurs Figure 2A [4] Analyse de la pharmacocinétique du ST-246 La figure 3 a été réalisée au MPI Research Le sérum a été récolté par centrifugation et analysé par chromatographie en phase liquide par spectrométrie de masse en utilisant une méthode analytique validée. Utilisation du logiciel WinNonlin Le typage séquentiel PharsightMultilocus a révélé que l’isolat sanguin S aureus du patient était ST188 du groupe 1 clonal. L’isolat cutané était ST8 et contenait SCCmec IV et les gènes de la leucocidine Panton-Valentine. Des méthodes sont décrites ailleurs [5, 6]

Discussion

L’infection de la mère par la vaccine s’est probablement produite par transmission tertiaire, et la présence de l’acné peut avoir contribué à l’étendue et la distribution de son éruption [21]. Plusieurs nouveaux traitements ont été utilisés pour le traitement de cet enfant, y compris VIGIV, cidofovir, ST-246 L’immunoglobuline anti-Vaccinia est une solution stérile de Y-globuline purifiée isolée du plasma contenant des titres élevés d’anticorps anti-vaccinaux. Dans les années 1960, VIGIM était administré en routine pour le traitement et la prophylaxie des complications liées à la vaccination antivariolique [22] Dans ce cas, le traitement par VIGIV n’avait pas été administré à un enfant. La dose initiale de 6000 UI / kg était basée sur une étude de phase I qui a montré que la dose entraînait une activité d’anticorps neutralisant comparable avec celle obtenue avec VIGIM [23] Les doses subséquentes de 24 000 UI / kg étaient basées sur sa sécurité démontrée en tant que dose la plus élevée. testée chez des adultes en bonne santé, ainsi qu’une étude qui indiquait que la dose plus élevée diminuait plus efficacement la taille d’une lésion vaccinale contre la variole. Cangene Corporation, données non publiées Le traitement VIGIV a été administré jusqu’à stabilisation des taux d’IgG anti-orthopoxvirus. 396 g / kg d’IgG de la vaccine en 11 doses Cela équivaut à plus du double de la dose maximale administrée dans les cas sévères de vaccine progressive ou d’eczéma vaccinatum à l’époque de la vaccination antivariolique dose maximale, 10 mL / kg ou 166 g / kg [24] Deux traitements antiviraux, chacun avec des mécanismes d’action différents, ont été utilisés. Lorsque l’apparition de nouvelles lésions au jour 8 a indiqué une virémie potentiellement persistante, 5 mg / kg de cidofovir ont été administrés selon le schéma d’induction standard. qui ont la rétinite à CMV En raison de l’amélioration clinique au cours de la semaine prochaine, notre patient n’a pas besoin d’une autre dose de cidofovir Bien qu’aucun anti-orthopoxvirus humain des essais avec cet agent ont été publiés, le CDC considère actuellement le cidofovir comme un traitement de deuxième intention contre l’infection sévère de la vaccine [10], car des données in vitro et animales approfondies démontrent son activité contre les orthopoxvirus [25-28]. la toxicité associée au cidofovir chez l’humain; En raison de l’état critique de l’enfant, le traitement par ST-246, un agent expérimental en cours de développement pour prévenir et traiter l’infection à orthopoxvirus, a été initié sur la base de son mécanisme d’action unique. Le médicament cible une protéine d’enveloppe nécessaire à la maturation virale [28]. Le ST-246 a montré une activité in vitro contre plusieurs espèces d’orthopoxvirus, ainsi qu’une efficacité Jusqu’à présent, le médicament n’a montré aucune toxicité dans les expériences de toxicologie animale et n’a été associé à aucun événement indésirable grave dans les études de phase I chez des volontaires adultes en bonne santé [28-30 ] SIGA Technologies, données non publiées Sur la base de la diminution de la charge virale, l’amélioration des paramètres cliniques et immunologiques du patient Le ST-246 a été interrompu après 14 jours. Il est difficile de définir avec précision les contributions potentielles de chaque agent à la récupération du patient en raison de la synchronisation de l’administration du virus de la vaccine dans les échantillons sanguins. diminution du taux de prétraitement suivant le traitement par VIGIV et le cidofovir, puis a continué à diminuer avec l’administration de ST-246, en particulier avec l’atteinte du pic cible et des niveaux de concentration plasmatique ST-246 figures 2B et 3 Il semble que le patient réponse d’IgG d’orthopoxvirus entre les jours 9 et 10; les niveaux maximaux d’IgG ont été atteints entre les jours 12 et 18 de l’hôpital. Figure 2A Interprétation compliquée de l’impact des interventions individuelles, nous ne pouvons pas encore différencier les IgG du patient et celles du traitement VIGIV Bien qu’il soit difficile d’évaluer et de différencier interventions thérapeutiques spécifiques, la réponse immunitaire de l’enfant a presque certainement joué un rôle dans le contrôle éventuel de son infection [16]. Ce cas illustre la nécessité d’un dépistage méticuleux de la prévaccination et des dangers potentiels de la vaccination antivariolique généralisée. effort nécessaire pour la prise en charge d’une telle complication Ce cas illustre également l’utilité de nouveaux traitements, ainsi que le rôle des nouvelles techniques dans le diagnostic de laboratoire et la surveillance de l’infection, pour guider cette thérapie. Le besoin de recherches supplémentaires dans les domaines thérapeutiques et vaccins plus sûrs est clair aussi longtemps comme la menace perçue de la variole persiste

Remerciements

Nous remercions Kenneth Alexander, Arthur Frank, Donald Leung, Daniel Glikman et Kirk Chan-Tack, pour leur critique du manuscrit; Sue Boonlanyagoor, pour la coordination du transport des spécimens au CDC; Emmanuel Semmes, pour avoir facilité la réception et l’administration des thérapies; Barrett Fromme, Dana Aronson, personnel infirmier de l’USIP, et bien d’autres, pour leur aide dans les soins cliniques prodigués au patient; Lori Ferguson, pour le soutien au contrôle des infections; William Bower, pour avoir coordonné de nombreuses conférences téléphoniques; Chris Sinclair Cangene Corporation, pour avoir fourni des données VIGIV; Wayne Staggs et Charlene Graves, pour leur aide dans les aspects de santé publique de l’Indiana; Mary Reynolds, Nikki Pesik, Yvonne Stifel, Joel Price, John Nawrocki, George Dizikes, Kimberly King et Jie Peng, pour la logistique et l’assistance en laboratoire; et le Réseau des centres de soins vétérinaires et le personnel de l’Agence militaire pour les vaccins, pour leur aide concernant les problèmes concernant les membres du service. Conflits d’intérêts potentiels DH, TB, RJ et DT possèdent des fonds propres dans SIGA Technologies Tous les autres auteurs: no conflict |

Caractéristiques cliniques et virologiques de 15 patients atteints d’une infection chronique à Epstein-Barr active traitée par greffe de cellules souches hématopoïétiques