Autorisation spontanée du virus de l’hépatite C chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes

Contexte La probabilité d’élimination spontanée du VHC par le virus de l’hépatite C varie de% à% Notre précédente étude transversale suggère que le mode d’acquisition explique une partie de cette hétérogénéité. Nous avons réalisé cette étude prospective pour déterminer les facteurs associés à la clairance spontanée du VHC. MSMMethods Un modèle de mélange-guérison a été utilisé pour évaluer la probabilité d’élimination spontanée du VHC chez les HSH dans l’étude Multicenter AIDS Cohort avec infection aiguë au VHC entre et résultats. et% chez les UDVI Dans l’analyse multivariable, age & lt; taux de clairance des années [CR] =; % intervalle de confiance [IC], – et étant le virus de l’immunodéficience humaine VIH non infecté CR =; % CI, – étaient indépendamment associés à la clairance spontanée Chez les hommes âgés de ≥ ans, être non infecté par le VIH, ne pas avoir de relations sexuelles anales non protégées, être plus âgé et être sous traitement antirétroviral hautement actif étaient indépendamment associés à une clairance plus élevée. n’était pas associé à la clairance spontanée chez les HARSAH qui n’étaient pas des UDI actifs CR =; % CI, – pour les clonages de génotype CC vs CT / TT La forte probabilité d’élimination spontanée du VHC et l’absence d’association entre le SNP rs et la clairance spontanée chez les HSH qui n’utilisent pas de drogues injectables suggèrent que les mécanismes immunitaires impliqués dans une réponse réussie à l’infection aiguë au VHC diffèrent selon le mode d’acquisition du virus Comprendre les différences mécanistiques potentielles pourrait être important pour le développement du vaccin contre le VHC

le virus de l’hépatite C, le VIH, l’ILB, l’utilisation de drogues injectables, la clairance du VHC du virus de l’hépatite C MSMSpontanée sans traitement antiviral se produisent chez environ% des personnes ; Cependant, les rapports qui montrent une gamme de% à% démontrent une hétérogénéité substantielle pour un contrôle réussi de l’infection aiguë par le VHC dans notre hôte. Dans notre récente étude transversale, la clairance spontanée était significativement plus élevée chez les hommes ayant des rapports sexuels injection de drogues injectables; % Une meilleure compréhension des mécanismes qui conduisent à des taux plus élevés de clairance spontanée chez les non-UDI pourrait contribuer à la mise au point d’un vaccin pour prévenir de nouvelles infections et réinfections du VHC après un traitement réussi par action directe coûteuse. antiviraux Les caractéristiques associées à une plus faible probabilité d’élimination spontanée du VHC comprennent la race noire , le sexe masculin , l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) , et l’âge & gt; ans , alors que l’infection par le virus de l’hépatite B [,,,], la transmission hétérosexuelle , et l’homozygotie pour l’allèle C du polymorphisme nucléotidique simple SNP rs , situé dans l’intron du gène IFN-λ de l’interféron lambda mais ils sont également proches d’IFN-λ ILB , ont été associés à une probabilité plus élevée de clairance spontanée. Cependant, ces résultats ont été obtenus à partir d’études centrées principalement sur les UDI. En outre, plusieurs de ces études étaient transversales et, par conséquent, étaient incapables de déterminer quelles caractéristiques étaient présentes au moment de l’infection aiguë par le VHC et temporellement liées à la clairance spontanée. L’objectif de cette étude était de déterminer les facteurs associés à la clairance spontanée. infection par le VHC chez les HSH de l’étude Multicenter AIDS Cohort MACS Le MACS, composé de HSH suivis prospectivement Les visites d’étude semestrielles définies par le protocole pendant des années constituent une cohorte idéale pour atteindre cet objectif.

Méthodes

Population étudiée

Le MACS est une étude de cohorte observationnelle en cours de HSH dans les zones métropolitaines des États-Unis Baltimore, Maryland / Washington, DC; Chicago, Illinois; Pittsburgh, Pennsylvanie; et Los Angeles, Californie qui ont recruté des participants pendant les périodes suivantes: -, -, et – Les données ont été collectées à l’entrée de l’étude et des visites semestrielles via des questionnaires assistés par ordinateur et assistés par ordinateur et des examens physiques. Le statut VIH a été déterminé au départ et pendant le suivi des participants non infectés par le VIH en utilisant des dosages immuno-enzymatiques et confirmé par Western blot Le comité d’examen institutionnel de chaque site a approuvé le protocole MACS et les formulaires de collecte de données disponible à http: // statepijhsphedu / macs / macshtml, et tous les participants ont donné un consentement éclairé écrit

Test de l’hépatite C

Le protocole de test MACS HCV et les méthodes de test en laboratoire pour l’anticorps anti-VHC, l’ARN et le génotype, et le SNP-λ rs ont été décrits ailleurs En bref, pour les hommes inscrits au MACS -HCV; ADVIA Centaur VHC, Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown, New York, dans des échantillons de sérum cryopréservés obtenus lors de l’enrôlement et lors de la dernière visite d’étude Un protocole de test prospectif du VHC a été mis en place chez les hommes inscrits ou plus tard. En ce qui concerne tous les séroconvecteurs du VHC, nous avons testé de manière itérative l’anti-VHC dans des échantillons obtenus lors de visites intermédiaires afin de déterminer la première visite anti-VHC positive. ARN du VHC par réaction en chaîne de la polymérase en temps réel Essai COBAS AmpliPrep TaqMan HCV, Roche Molecular Systems, Pleasanton, Californie; limite inférieure de détection, UI / mL lors de la dernière visite anti-VHC, première anti-VHC et la dernière visite de suivi Si l’ARN du VHC a été détecté lors de la dernière visite anti-VHC, nous avons testé le VHC à plusieurs reprises L’ARN à des visites antérieures jusqu’à la dernière visite de l’ARN du VHC a été déterminé. Les hommes qui étaient positifs à l’ARN du VHC lors des premières visites anti-VHC et de suivi ont été classés comme ayant une infection chronique au VHC et aucun autre test n’a été effectué. ceux qui ont éliminé le VHC lors de la dernière visite d’étude, nous avons testé itérativement l’ARN du VHC lors de visites intermédiaires jusqu’à ce que nous identifiions les dernières visites ARN-VHC-positives et les premières visites-ARN-VHC négatives

Résultat de l’étude

Le résultat de l’étude était l’élimination spontanée du VHC au cours des années d’infection. Nous avons choisi une période de suivi d’un an car le plus long délai observé pour cette cohorte était des années, mais aussi pour le calendrier semestriel des visites MACS. clairance confirmée avec des résultats positifs ou négatifs consécutifs à l’ARN du VHC obtenus au moins à des mois d’intervalle Les personnes infectées par le VHC peu avant leur dernière visite au MACS et demeurées positives pour le VHC avec moins d’années de suivi ont été censurées au dernier recul. Visite à ARN-VHC Parce que nous nous sommes concentrés sur la clairance spontanée, nous avons censuré le temps de suivi pour les hommes qui ont initié un traitement anti-VHC au cours des années d’infection au moment du dernier test de VHC.

Caractéristiques du participant

Les caractéristiques et expositions examinées dans cette étude comprenaient la période de recrutement, le site MACS, la race / ethnicité, l’âge, la consommation de cigarettes, la consommation d’alcool, les drogues injectables, l’usage récréatif non injectable, le nombre de partenaires sexuels masculins pendant les mois précédents lors des rapports anaux, présence d’infections sexuellement transmissibles, statut VIH, taux d’ARN du VIH, numération des lymphocytes T CD, utilisation d’un traitement antirétroviral hautement actif HAART, antigène de surface de l’hépatite B, statut HBsAg, kit de discrimination allélique ABS TaqMan; Génotype Applied Biosystems, Foster City, Californie et VHC Inno-LiPA VHC II, Innogenetics, Gand, Belgique Tous les facteurs de risque ont été vérifiés par l’auto-évaluation des participants sauf statut VIH, taux d’ARN, numération lymphocytaire CD, statut HBsAg, génotype rs génotype du VHC Tous les facteurs de risque variables à l’exception de la consommation de drogues et des expositions sexuelles ont été déterminés lors de la dernière visite d’infection avant le VHC. Pour l’utilisation de drogues et l’exposition sexuelle, nous avons combiné les données obtenues immédiatement avant et après l’infection. Mesures du risque de VHC pendant l’intervalle où chaque participant était infecté par le VHC

Analyses statistiques

Pour calculer la courbe KM, nous avons supposé que les dates d’incidence et de clairance du VHC se produisaient aux points médians entre les visites MACS consécutives. Si les deux événements se produisaient dans le même intervalle, nous avons supposé que l’incidence était survenue Les méthodes standard pour comparer les données de temps à événement, y compris les courbes de KM et le modèle de risques proportionnels de Cox, supposent que tous les individus ressentent finalement le résultat et que le temps de référence est le tiers du chemin et du dédouanement. Nous avons déterminé les facteurs associés à la clairance spontanée en utilisant un modèle de polymérisation par mélange paramétrique qui a été développé pour répondre à ces limitations en utilisant un cadre de risque concurrentiel Plus précisément, nous avons supposé que l’élimination spontanée du VHC s’est produite au cours des années Nous avons exploré la censure à gauche lorsque l’infection et l’élimination du VHC se sont produites entre les mêmes visites de MACS et pour la censure d’intervalle quand l’infection de VHC s’est produite pendant l’intervalle et la clairance pendant un intervalle plus tardif. Nous avons modélisé la probabilité d’élimination du VHC à l’aide d’une distribution log-binomiale intégrant des covariables et supposé que le délai d’élimination du VHC suivait une distribution log-normale homogène. Tel que défini, ce modèle a permis d’examiner l’effet des covariables sur la probabilité de La clairance du VHC, mais pas le délai de dédouanement Les comparaisons des probabilités de clairance spontanée sont rapportées comme des ratios de clairance CR avec% d’intervalles de confiance IC Toutes les caractéristiques ont été examinées dans l’analyse multivariée, mais seules celles associées à la clairance spontanée ont été conservées. modèles finaux version SAS PROC NLMIXED SAS, SAS Institu te, Cary, Caroline du Nord a été utilisé pour estimer les paramètres du modèle. La signification statistique a été déduite d’une valeur P unilatérale & lt;

RÉSULTATS

Cent vingt-cinq participants au MACS ont été infectés par le VHC entre avril et septembre. Nous avons exclu% des hommes dont la dernière visite d’infection avant le VHC et la première visite suivant l’infection par le VHC étaient & gt; années à cause du manque de précision quant au moment de l’infection par le VHC et, par conséquent, à leur statut de facteur de risque au moment de l’infection. Onze% de ces hommes ont ensuite éliminé le VHC, mais seulement% des UDI ont éliminé le VHC. -IDUsAu moment de l’infection par le VHC, l’âge moyen des hommes inclus dans l’analyse était l’écart-type = années,% étaient blancs,% ont eu des relations sexuelles avec plusieurs hommes au cours des mois précédents, et seulement% % d’hommes ont été recrutés auparavant et% ont été infectés par le VIH

Tableau Caractéristiques des hommes ayant une infection causée par le virus de l’hépatite C et des associations non ajustées avec élimination spontanée du VHC Caractéristique du participant N% Espacement spontané du VHC Pourcentage autorisé Taux de clairance% Intervalle de confiance Tous âge, y – -, * ≥, * Écart type moyen Gamme interquartile médiane , Race White Black, Tous les autres, Site Baltimore Chicago, Pittsburgh, Los Angeles, Multicentre AIDS Cohort Etude de recrutement – -, Année infectée par le VHC -,,, Fumée Histoire Jamais Ancien, Passé Mo, Consommation d’alcool passé mo Moins de boissons / semaine – boissons / semaine, Au moins les boissons / semaine, * Les drogues récréatives non-injection Oui, l’histoire IDU Ne jamais utiliser avant, l’utilisation actuelle dern, a eu une infection sexuellement transmissible pendant dern Non Oui, Nombre de partenaires sexuels masculins dern – -, -, & gt; , Non Oui, toujours utilisé protection, Oui, n’a pas toujours utilisé la protection, * Hépatite B état de l’antigène de surface Négatif positif, rs ILB / interféron-λ génotype CC CT, TT, VHC Groupe de risque Sexe actuel avec les hommes , UDI avant, Sexe avec les hommes, jamais UDI, Indéterminé … Statut sérologique VIH Infection non infectée, * CD Cellule num. cellules T / mm VIH seulement & lt; -, & gt; , VIH RNA cp / mL VIH seulement Indétectable & lt; -, ≥, * Prendre actuellement un traitement antirétroviral hautement actif VIH seulement Non Oui, Caractéristique du participant N% Espacement spontané du VHC Pourcentage autorisé Taux de clairance% Intervalle de confiance Tous Âge, y – -, * ≥, * Écart type moyen Intervalle médian, Race Blanc Black, Tous les autres, Site Baltimore Chicago, Pittsburgh, Los Angeles, Multicenter AIDS Cohorte Étude période de recrutement – -, Année infectée par le VHC -,,, Histoire du tabagisme Never Former, Chanson passée, Consommation d’alcool au cours du mois Moins de boissons / semaine – Boissons / semaine, Au moins les boissons / semaine, * Les drogues récréatives sans injection Oui, l’histoire IDU Ne jamais utiliser avant, l’utilisation actuelle dern, a eu une infection sexuellement transmissible pendant dern Non Oui, Nombre de partenaires sexuels masculins dern – -, -, & gt; , Non Oui, toujours utilisé protection, Oui, n’a pas toujours utilisé la protection, * Hépatite B état de l’antigène de surface Négatif positif, rs ILB / interféron-λ génotype CC CT, TT, VHC Groupe de risque Sexe actuel avec les hommes , UDI avant, Sexe avec les hommes, jamais UDI, Indéterminé … Statut sérologique VIH Infection non infectée, * CD Cellule num. cellules T / mm VIH seulement & lt; -, & gt; , VIH RNA cp / mL VIH seulement Indétectable & lt; -, ≥, * Prendre actuellement un traitement antirétroviral hautement actif VIH seulement Non Oui, Les estimations de la clairance, les rapports et les intervalles de confiance non ajustés ont été estimés en utilisant le modèle de mélange-polymérisation: VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; UDI, consommation de drogues injectables * P & lt; View LargeLe temps estimé pour l’élimination spontanée du VHC dans les années suivant l’infection est représenté à la Figure Figure Pour le suivi censuré, la clairance spontanée est survenue en% IC,% -% de la population étudiée HSH Parmi les hommes ayant éliminé le VHC,% l’ont fait dans les mois et% dans l’année

Figure Vue largeTélécharger Diapositive de la clairance spontanée du VHC du virus de l’hépatite C dans l’étude Multicenter AIDS Cohort Cette figure compare le délai aux courbes de clairance du VHC selon la méthode de Kaplan-Meier et le modèle de mélange-durcissement. à mi-chemin entre les dernières visites HCV-négatives et les premières visites HCV-positivesFigure Voir grandDownload slideTime à l’élimination spontanée du VHC du virus de l’hépatite C dans l’étude Multicenter AIDS Cohort Cette figure compare le temps aux courbes de clairance du VHC en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. Pour les deux courbes, on suppose que l’infection par le VHC est survenue à mi-chemin entre les dernières visites négatives au VHC et les premières visites positives au VHC. Dans les analyses non corrigées, les caractéristiques significativement associées à une plus grande probabilité d’élimination spontanée du VHC étaient l’âge. années, consommant moins que des boissons contenant de l’alcool par semaine, aucun rapport anal non protégé pendant les mois précédents, étant non infecté par le VIH, et, parmi les hommes infectés par le VIH, ayant un taux indétectable d’ARN du VIH. vs ne pas prendre HAART% vs%, respectivement; P = et parmi les hommes qui n’avaient pas utilisé de drogues injectables dans les mois d’infection% vs% parmi les UDI actifs; P = Dans les analyses préliminaires, nous avons également examiné l’association de la clairance spontanée avec la marijuana, les poppers, le crack / cocaïne, les tiges, les médicaments contre la dysfonction érectile, l’ecstasy, l’héroïne / opiacés, le speedball, la phencyclidine, le butyrate aucun de ces effets n’a été significativement associé à la clairance après ajustement pour l’utilisation des drogues injectables. données non montrées Les données sur l’utilisation des médicaments intranasaux et intrarectaux n’étaient pas disponibles pour l’analyse. Le génotype du VHC a été déterminé pour les participants; Aucun échantillon ARN-VHC positif n’était disponible pour déterminer le génotype des hommes restants, qui ont tous éliminé le VHC. Une proportion similaire d’hommes avec et sans élimination spontanée du VHC ont été infectés par le génotype VHC% et%, respectivement. Le SNP INF-λ rs associés à la clairance spontanée du VHC dans l’analyse non ajustée En stratifiant selon le statut des UDI, les hommes ayant ce génotype CC protecteur présentaient une probabilité plus élevée de clairance spontanée chez les UDI actifs CR =; % CI, – mais pas parmi les IDU non actifs CR =; % CI, – Cependant, cet effet différentiel n’était pas statistiquement significatif P =, probablement dû au petit nombre d’UDI dans la population étudiée Dans l’analyse multivariée chez tous les hommes ayant une infection par le VHC incident Tableau, modèle, clairance spontanée -infectés vs hommes infectés par le VIH CR =; % IC, – et parmi les hommes âgés de & lt; années comparées aux hommes ≥ années CR =; % CI, – Notamment, les hommes âgés de & lt; les années étaient significativement moins susceptibles d’être infectées par le VIH que leurs homologues plus âgés% vs%; P =, mais aucune autre différence significative entre ces groupes d’âge n’a été observée. Données non montrées Les covariables additionnelles n’ont pas pu être ajoutées au modèle en raison des hommes âgés de & lt; années effacées du VHC, résultant en des modèles statistiques instables lorsque d’autres covariables ont été ajoutées

Tableau Analyses multivariées du modèle de covariance du virus de l’hépatite C spontané Modèle: Cohorte complète N = Modèle: Hommes âgés ≥ ans N = Modèle: Hommes infectés par le VIH ≥ Ans N = RC% CI CR% CI CR% CI VIH non infectés, thérapie antirétrovirale hautement active, Aged & lt; vs ≥ y, Âge continu par an,, Pas de relations sexuelles anales non protégées au cours du passé,, Modèle de covariable: Cohorte complète N = Modèle: Hommes âgés ≥ Années N = Modèle: Hommes infectés par le VIH âgés ≥ Années N = CR% CI CR % CI CR% CI non infectés par le VIH,, prenant une thérapie antirétrovirale hautement active, âge & lt; Les rapports de clairance et les intervalles de confiance ajustés ont été estimés à l’aide du modèle de mélange-polymérisation. Abréviations: IC, intervalle de confiance; CR, taux de clairance; VIH, virus de l’immunodéficience humaineVérifier les autres covariables, nous avons limité l’analyse aux hommes âgés de ≥ ans. En accord avec toute la cohorte, la clairance spontanée s’est produite significativement plus souvent chez les hommes non infectés par le VIH vs infectés par le VIH. % CI, -; Tableau, modèle La probabilité d’élimination du VHC était également significativement plus élevée chez les hommes plus âgés CR = par année; % IC, – et parmi les hommes qui n’ont pas eu de relations sexuelles anales non protégées au cours des mois précédents CR =; % CI, -Enfin, pour évaluer l’effet de HAART sur la clairance spontanée, nous avons examiné les hommes infectés par le VIH âgés de ≥ ans Tableau; Les effets des rapports anaux non protégés et de l’âge étaient similaires à ceux rapportés dans le modèle Ajusté pour ces facteurs, les hommes infectés par le VIH prenant HAART au moment de l’accident VHC étaient plus de deux fois plus susceptibles d’éliminer spontanément le VHC que les hommes ne prenant pas ; % CI, – Un ajustement supplémentaire pour le nombre de cellules T CD n’a pas modifié cet effet des données HAART non montrées

DISCUSSION

Les IDU actives dans notre étude Les explications possibles de la clairance spontanée inférieure chez les UDV incluent un inoculum viral plus élevé ou des expositions répétées au VHC et des réinfections qui diminuent l’immunité spécifique au VHC , Alternativement, l’immunité muqueuse pourrait jouer un rôle protecteur contre Le VHC n’est pas disponible contre les expositions percutanées, ce qui pourrait expliquer la probabilité plus élevée de clairance chez les femmes attribuable aux différences hormonales entre les femmes et les hommes. Comprendre les mécanismes immunitaires qui augmentent la probabilité d’éliminer spontanément les infections Une conclusion intéressante de la présente étude était que les hommes avec le génotype rs-CC favorable n’étaient pas plus susceptibles de vider spontanément le VHC que ceux sans ce génotype, ce qui diffère de la forte association entre le génotype rs et la clairance spontanée chez les individus VHC acquis par voie percutanée B Étant donné que la plupart des hommes de cette étude ont contracté le VHC par sexe masculin-masculin, cette découverte suggère que rs-CC ne confère pas d’avantage immunitaire lorsque le VHC est acquis par ce mode de transmission. Les résultats sont cohérents avec notre étude transversale précédente. L’impact de ce génotype sur la clairance spontanée du VHC était significativement plus important chez les UDI que chez les non-UDI . Ces études impliquent qu’un effet de l’activité IFN-λ sur l’expression génique stimulée par l’IFN ne modifie pas substantiellement la réponse immunitaire anti-VHC Aux infections acquises par la muqueuse rectaleConformément aux résultats de Thomas et al , la clairance spontanée était la plus élevée parmi les plus jeunes HSH dans la présente étude Bien que les hommes âgés de & lt; années étaient plus susceptibles d’être infectés par le VIH, l’association de la clairance avec l’âge & lt; La persistance de l’infection par le VIH chez les hommes plus jeunes est associée à une plus faible probabilité d’élimination spontanée du VHC chez les UDI , et la présente étude a confirmé cette association infections à VHC sexuellement acquises chez les HRSH Nous avons également constaté que la multithérapie atténuait significativement l’effet indésirable du VIH, suggérant que la multithérapie peut restaurer la réponse immunitaire spécifique au VHC importante pour la clairance [,,] D’autres études sont nécessaires pour déterminer si les personnes infectées par le VIH Le lien inverse entre les rapports anaux non protégés et la clairance spontanée du VHC peut être lié à des comportements sexuels plus risqués, y compris la présence de partenaires multiples, ce qui entraîne des taux plus élevés de VHC. réinfection et risque cumulatif de développer des CHC D’autre part, cela pourrait aussi s’expliquer par des pratiques sexuelles traumatiques qui permettent un inoculum plus grand du VHC ou lui permettent de surmonter la réponse immunitaire muqueuse Deux points forts de cette étude sont les facteurs précédant l’infection par le VHC. Cependant, le petit nombre d’UDI peut avoir limité notre capacité à démontrer une différence significative entre la voie d’acquisition du VHC et la clairance spontanée, et nous manquions de données sur les pratiques sexuelles grossières et la fréquence des UDI. , qui a empêché notre examen de ces facteurs de risque reconnus pour l’acquisition du VHC Cette étude a également été limitée par l’utilisation de données d’autodéclaration pour déterminer le statut des UDI Cependant, cela conduirait probablement à un biais conservateur parce que la classification des UDI en tant que non UDI est plus probable que l’inverse, ce qui entraînerait une sous-estimation du taux d’élimination du VHC parmi les non-UDI et, par entre les UDI et les non-UDI Bien que nous ayons exclu de cette analyse le pourcentage de participants ayant contracté le VHC, il est peu probable que cela ait influé sur nos conclusions car le pourcentage d’hommes exclus qui ont éliminé le VHC était identique à celui de la cohorte étudiée. Enfin, nous ne pouvions pas établir de distinction définitive entre la persistance du VHC et la réinfection rapide par le VHC, une limite qui pourrait être importante parce que bon nombre des facteurs associés à la persistance du VHC, par exemple, non protégés Les rapports sexuels anaux, l’infection par le VIH et les UDI sont également associés à un risque accru d’infection par le VHC. Étant donné que près de la moitié des hommes ayant contracté le VHC par le sexe masculin ont spontanément éliminé le virus, les HRSH qui développent des infections aiguës au VHC devraient être surveillé attentivement pour une clairance spontanée avant le début du traitement. En outre, découvrir des mécanismes immunitaires qui pourraient expliquer un augmentation de la probabilité d’élimination spontanée du VHC chez les HARSAH qui ont contracté le VHC par contact sexuel par rapport à ceux qui ont contracté le VHC par voie percutanée, pourrait faciliter le développement du vaccin contre le VHC

Remarques

Remerciements Les données de ce manuscrit ont été recueillies dans le cadre de l’étude MACS de Multicenter AIDS Cohort, avec des chercheurs principaux à l’Université Johns Hopkins JBM, Université Northwestern Steven Wolinsky, University of California-Los Angeles RD, University of Pittsburgh CRR, et le Centre d’analyse et de gestion du MACS, Université Johns Hopkins Bloomberg École de santé publique LPJ Le site MACS est situé à l’adresse http: // wwwstatepijhsphedu / macs / macshtml Accessed July Disclaimer Le contenu de cette publication est sous la seule responsabilité des auteurs et ne représentent pas les opinions officielles des Instituts nationaux de la santé NIHF soutien financier Ce travail a été soutenu par les organismes suivants au NIH: l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, l’Institut national du cancer, l’Institut national sur l’abus des drogues et le National Institut de santé mentale U-AI, U-AI, AI-AI, U-AI, UM-AI, et DA Ajouter Le soutien national a été fourni par le Centre national pour l’avancement de la science translationnelle UL-TR et UL-TRPotential conflits d’intérêts SY est membre du comité consultatif de Roche Molecular Systems et Quidel LPJ a consulté sur un comité consultatif sur les résultats pour Bristol Myers Squibb. aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués