Atelier sur l’infection par le VIH et le vieillissement: quelles sont les directions de recherche connues et futures

Le traitement antirétroviral hautement actif a entraîné une augmentation considérable de l’espérance de vie chez les patients infectés par le VIH qui vieillissent pendant le traitement et risquent de développer des maladies chroniques associées à l’âge avancé. Similarités entre le vieillissement et les virus de l’immunodéficience acquise et l’immunodéficience acquise Dans un atelier organisé par l’Association des Professeurs de Spécialité, la Société des Maladies Infectieuses d’Amérique, l’Association Médicale du VIH, l’Institut National du Vieillissement et l’Institut National sur l’Allergie, le syndrome suggère que l’infection VIH comprime le processus de vieillissement, accélérant les comorbidités et la fragilité. maladies infectieuses, gériatrie, immunologie et gérontologie se sont réunies pour passer en revue les connaissances sur l’infection par le VIH et le vieillissement, identifier les lacunes de la recherche et suggérer des sujets prioritaires pour des recherches futures. Les réponses aux questions posées sont susceptibles d’aider prioriser et équilibrer les stratégies visant à ralentir la progression de l’infection par le VIH, à faire face aux comorbidités et à la toxicité des médicaments, et à améliorer la compréhension à la fois de l’infection par le VIH et du vieillissement

Le succès de HAART a considérablement augmenté l’espérance de vie chez les personnes infectées par le VIH [1]; d’ici à 2015, plus de la moitié des personnes infectées par le VIH aux États-Unis auront plus de 50 ans Figure 1 L’âge influence le cours de l’infection par le VIH La probabilité de séroconversion diminue avec l’âge [3] le nombre moyen de lymphocytes T CD4 diminue avec l’âge [4], et le délai entre l’infection par le VIH et le développement du SIDA est plus court [5-10] Même dans l’ère HAART, le délai entre l’acquisition du VIH et le SIDA est plus court. Patients âgés [11] Les personnes âgées infectées par le VIH sont infectées par le VIH en tant que maladie chronique complexe, souvent avec de multiples comorbidités [12] Des maladies liées à l’âge, notamment la cirrhose, les maladies cardiovasculaires, les maladies rénales et le cancer ont été notées phlébite. les personnes infectées sont des personnes de couleur et, par conséquent, sont à haut risque pour les effets indésirables de l’hypertension et du diabète

Figure 1Voir la distribution des diapositives à grande diffusion chez des personnes infectées par le VIH vivant aux États-Unis reproduites avec la permission de Luther et coll. [2] Figure 1Voir la distribution des diapositives à grande échelle chez des personnes infectées par le VIH vivant aux États-Unis reproduites avec la permission de Luther et al. al [2]

Figure 2Voir la grande diapositive de téléchargement pour la séroconversion du VIH selon l’âge d’après les données de Plankey et coll. [3] Figure 2Voir la grande diapositive de téléchargement pour la séroconversion du VIH selon l’âge d’après les données de Plankey et al [3]

Effets de l’infection par le VIH et du vieillissement sur l’immunité

avec l’infection par le VIH [25] Le nombre de cellules T naïves CD4 et CD8 T diminue avec l’âge ou l’infection par le VIH; L’infection par le VIH réduit les niveaux de ceux retrouvés chez un adulte non infecté âgé de 20 à 30 ans [26] Avec l’âge ou l’infection par le VIH, les lymphocytes T deviennent hyporéactifs, présentent une capacité proliférative diminuée et une production d’IL-2 altérée. signalisation et altération des marqueurs de surface cellulaire, y compris la perte d’expression de CD28 [27] Le nombre de lymphocytes T CD8 cytotoxiques augmente chez les adultes infectés par le VIH jeunes et âgés, mais il diminue quelque peu chez les adultes vieillissants non infectés [26] La diminution du nombre de lymphocytes T CD8 naïfs diminue avec l’âge et l’infection par le VIH. La diminution chez les adultes plus âgés n’est pas statistiquement significative, comparée à celle des sujets témoins séronégatifs appariés selon l’âge [26]. perte de CD27 et CD28 sur les cellules T; de plus, le modèle des sous-ensembles définis par CD45RA et CD45RO évolue de manière complexe à la fois durant l’infection chronique et le vieillissement [26, 28]. Finalement, les cellules atteignent la sénescence réplicative [29-32], avec des télomères courts, une activité télomérase très faible et une production des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires Ces cellules agissent par l’intermédiaire des mécanismes de voisinage pour accélérer le renouvellement cellulaire et la mort [33] et empêcher la maturation et / ou la prolifération des lymphocytes T naïfs [34, 35] Des taux élevés de CD8CD28-CT prédisent la mortalité précoce. , 37] et une mauvaise réponse au vaccin antigrippal [38-40] chez les patients âgés non infectés et une progression plus rapide du sida chez les patients infectés par le VIH [27], bien que la causalité n’ait pas été prouvée. sous-tendent la sénescence réplicative dans l’infection au VIH et le vieillissement sont similaires [41, 42] Immunité muqueuse et les tissus lymphoïdes gastro-intestinaux Les défenses de l’hôte muqueux sont profondément affectées par l’infection par le VIH Regar à moins de la voie d’infection, le VIH se réplique le plus intensément dans le tissu lymphoïde associé au tube digestif GALT [43], avec une déplétion rapide des cellules T CD4 dans le GALT bien avant dans le sang périphérique. ⩾5% de celui observé dans les autres organes lymphoïdes La population des cellules de la mémoire centrale dans l’intestin prédit le taux de progression de la maladie et les événements du SIDA [44] Les cellules T CD4 dans le GALT ne se reconstituent pas après la multithérapie. sang périphérique Les effets du vieillissement sur GALT sont mal compris [45], mais des preuves cliniques d’un risque accru d’infection par des organismes dans lesquels l’immunité gastro-intestinale joue un rôle vital, comme la colite de Clostridium difficile [46]. L’infection par le VIH et le vieillissement sont caractérisés par des changements du système immunitaire liés à des infections chroniques causées par des virus, tels que le cytomégalovirus CMV et virus varicelle-zona VZV Bien que les patients infectés par le VIH développent une forte réponse des lymphocytes T CD8 au CMV, la réponse devient «épuisée». Les lymphocytes T CD8 spécifiques au CMV se développent et l’expression d’autres marqueurs CMV augmente avec le temps. De même, la sénescence réplicative entraînée par le CMV et les changements immunologiques dans les CTL surviennent chez des adultes plus âgés non infectés par le VIH, mais les personnes plus âgées développent rarement des CMV, peut-être en raison de différences. dans les comptes de lymphocytes T CD4 spécifiques du CMV [28] Bien qu’ils atteignent un état de différenciation terminale après stimulation répétée, comme en témoigne la perte de CD28, les lymphocytes T CD4 ne se développent pas au même degré que les lymphocytes T CD8. CD28 – dépasse rarement 10% chez les individus plus âgés, alors que les cellules T CD28 peuvent représenter plus de 70% des cellules T CD8 à un âge très avancé [47] Les conséquences de la sénescence des cellules T sont profondes, et la perte de contr Par exemple, l’incidence et la sévérité de la réactivation du VZV augmentent avec l’âge [48-60] L’immunité cellulaire contre le VZV, mais pas l’immunité contre les anticorps, diminue avec l’âge [61], mais les corrélats spécifiques de la protection et du Les mécanismes responsables de cette diminution restent flous. La réactivation clinique et la vaccination peuvent restimuler les réponses cellulaires et maintenir un niveau d’immunité nécessaire pour prévenir la réactivation du VZV [58], mais le degré de stimulation induite par le vaccin diminue avec l’âge [61] clairement été affecté par HAART; certaines études montrent une diminution [62, 63], alors que d’autres ne le font pas [64] De même, l’association entre âge et zona est moins claire chez les personnes infectées par le VIH, certaines données suggérant que le risque et l’incidence du zona augmentent avec l’âge. Les patients infectés par le VIH [65]; d’autres études n’ont trouvé aucun effet de l’âge sur l’incidence mais un risque de complications exceptionnellement élevé, en particulier la névralgie post-zostérienne en raison de l’âge de la cohorte infectée par le VIH [64, 66]

Réponses immunologiques à la multithérapie

La réponse immunologique à HAART prédit les résultats cliniques [67-69] Les patients plus âgés sont peut-être moins susceptibles que les patients plus jeunes d’éprouver l’échec d’un traitement HAART initial, peut-être en raison d’une meilleure observance [26]. -75]; De plus, les données de la première période HAART suggèrent que le degré et la vitesse de récupération immunitaire sont réduits chez les patients plus âgés [76-79] Les études de suppression virologique et de réponse des lymphocytes T CD4 aux HAART chez les patients plus âgés ont montré résultats mitigés, tableau 2 [76-89], mais ces études incluaient peu d’adultes plus âgés, et aucune étude ajustée pour le traitement HAART [76] Lorsque stratifié par la charge virale initiale et la numération des lymphocytes T CD4, de meilleures réponses virologiques ont été observées chez les patients plus âgés Les études sur l’influence de l’âge sur la progression du VIH et la mortalité au cours de l’ère HAART ont également donné des résultats mitigés. Tableau 2 Une étude n’a trouvé aucune différence dans 3 patients. de survie antirétrovirale entre les patients plus âgés et plus jeunes recevant HAART [78], mais d’autres ont constaté que, malgré des taux plus élevés de suppression virologique, les patients âgés avaient un risque accru de décès et de nouvelles infections opportunistes, comparer La restauration des lymphocytes T varie également selon le site corporel [92-94] Même après 3 ans de multithérapie antirétrovirale complète, le nombre de cellules T dans l’intestin rebondit à seulement 50% des nombres normaux [92] La fibrose entraînée par l’activation immunitaire, la translocation microbienne, et d’autres facteurs favorisant la mort cellulaire pourrait empêcher la reconstitution immunitaire [95, 96]

Complications fonctionnelles et métaboliques du vieillissement avec l’infection par le VIH

Fragilité Conceptuellement, la fragilité est un état de réserves physiologiques diminuées qui augmente le risque de morbidité et de mortalité chez les patients. Aucune définition clinique claire de la «fragilité» chez les patients infectés par le VIH n’a été acceptée, mais le phénotype de fragilité dans la population âgée a été défini comme présence d’au moins 3 des caractéristiques suivantes: épuisement, vitesse de marche ralentie, niveau d’activité faible, faiblesse et perte de poids [97] Selon cette définition, l’infection par le VIH semble accélérer la fragilité [98]; Même en recevant des multithérapies, les hommes infectés par le VIH montrent des réductions de la capacité d’exercice. Figure 3, performance fonctionnelle [100], activité physique et force de préhension La fragilité prédit de mauvais résultats de santé chez les individus non infectés [97, 99-102] pour prévenir ou traiter les composants de la fragilité a été étudiée chez les jeunes patients infectés par le VIH [103, 104] mais pas chez les patients plus âgés

De même, l’infection par le VIH et les toxicités médicamenteuses activent les voies inflammatoires associées à la fragilité [110, 111] Les lipides, les changements métaboliques et l’infection par le VIH et les médicaments antirétroviraux spécifiques contribuent différentiellement à la graisse et au métabolisme. changements associés à un risque accru de MCV Le vieillissement et l’infection par le VIH sont associés à une perte musculaire, mais le type de perte de masse graisseuse diffère entre les personnes âgées et infectées par le VIH [112-114] Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Les données sur la relation entre l’âge et la lipoatrophie chez les personnes infectées par le VIH sont mitigées Toutes les études ont démontré une association entre la lipoatrophie et la durée du traitement et un risque accru de MCV, mais certaines études n’ont montré aucune association. de lipoatrophie avec l’âge [116, 117]; D’autres études ont démontré une association de la lipoatrophie avec l’âge et la durée du traitement [118] À l’époque pré-HAART, l’infection par le VIH était associée à une diminution du cholestérol total, du cholestérol à lipoprotéines de haute densité et du cholestérol à lipoprotéines de basse densité. cependant, la HAART augmente les taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité aux niveaux de pré-séroconversion [120], et les régimes à base de ritonavir sont associés à des taux élevés de triglycérides [121-123] quartiles inférieurs de la jambe Chez les hommes infectés et non infectés par le VIH, les quartiles gras et quartiles supérieurs de tissu adipeux viscéral sont associés à des taux élevés de triglycérides [124]. Contrairement à la plupart des infections, l’infection par le VIH est associée à une moindre résistance à l’insuline [125]. métabolisme [123, 126] L’exposition cumulative aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse est associée à l’insuline Dans une étude, l’incidence du diabète ou de l’hyperglycémie était 4 fois plus élevée chez les hommes infectés par le VIH que chez les hommes non infectés [128]. La prévalence des MCV augmente avec l’âge chez les hommes séropositifs. patients infectés [64, 120] La pression artérielle systolique augmente immédiatement après l’instauration du TARV et au fil du temps, mais la pression artérielle diastolique augmente avec le temps tant chez les patients infectés par le VIH que chez les personnes non infectées [129] chez les patients infectés par le VIH, affectant la clairance médicamenteuse, le risque de toxicité médicamenteuse et la mortalité associée aux événements cardiovasculaires L’incidence de l’insuffisance rénale chez les personnes infectées par le VIH augmente avec l’âge et le type de multithérapie. les deux augmentations d’incidence sont associées à un risque accru d’insuffisance rénale chronique [130, 131], mais le spectre de l’insuffisance rénale chez les personnes âgées et l’impact des comorbidités sur les maladies rénales sont mal définis, en particulier chez les patients infectés par le VIH. [132] La co-infection par le VHC augmente le risque de maladie rénale chronique [133], et la co-infection par le VHC, la numération des lymphocytes T CD4, la toxicité des médicaments et les maladies du foie ont été associée à l’insuffisance rénale aiguë [134] La survie des patients infectés par le VIH atteints d’insuffisance rénale terminale s’est améliorée depuis l’introduction de la multithérapie, mais l’incidence de l’insuffisance rénale terminale n’a pas changé [135] la maladie rénale chez les patients infectés par le VIH n’est pas connue, et peu d’études de cohorte ont examiné l’insuffisance rénale terminale chez les patients vieillissantsSurvival chez les patients âgés recevant la dialyse est faible, mais le début tardif de la dialyse contribue à une morbidité et à une mortalité encore plus élevées La dialyse et la transplantation sont des options pour les patients infectés par le VIH [136], mais on ignore si la transplantation sera bénéfique pour la survie. On ignore également si le contrôle de la pression artérielle et du taux de glucose ralentira la maladie rénale chez les personnes infectées par le VIH, comme dans la population générale. Maladie du foie est la deuxième cause directe de complications liées au SIDA chez les patients infectés par le VIH Le volume du foie, le débit sanguin, le nombre d’hépatocytes, le métabolisme des médicaments et la capacité hépatorégénérative diminuent avec l’âge, tandis que la susceptibilité à l’hypotension artérielle diminue avec l’âge. augmentation de la maladie du foie Les marqueurs FIB4 et APRI ont été validés pour identifier les individus à haut risque de cirrhose, et les deux sont fortement associés [139] La mortalité associée à une maladie du foie est élevée chez les patients infectés par le VIH, même à l’ère HAART [140, 137] La ​​co-infection avec le VIH augmente la probabilité de cirrhose chez les patients hépatites [64, 141] avec le cancer hépatocellulaire, mais l’âge est associé à cette condition [142]

Figure 4View largeDownload slideCauses de décès dans l’étude Collecte de données sur les événements indésirables dans les médicaments anti-VIH basée sur les données de Hooshyar et al. [137] Figure 4View largeDownloadTarifs de décès dans l’étude Collecte de données sur les événements indésirables dans les médicaments anti-VIH basée sur Des données provenant de Hooshyar et al. [137] Dans une variété de populations, 10% -20% des patients infectés par le VIH sont également positifs pour l’antigène de surface de l’hépatite B [143-147] et la mortalité associée à l’hépatite B La co-infection par le VIH et l’hépatite B De nombreux traitements contre l’infection par le VIH suppriment – mais n’éliminent pas – le virus de l’hépatite B et sont parfois limités par des effets indésirables tels que la pharmacorésistance à la lamivudine et aux reins avec ténofovirImmune chez les patients co-infectés par le VIH. de celle associée à l’infection chronique par le VIH ou le VHC seule [148-150], et certaines comorbidités sont plus fréquentes chez les individus co-infectés [148] L’âge et la fonction rénale influencent l’e l’âge est un facteur de risque indépendant d’anémie chez les patients traités pour une infection par le VHC [152] Les meilleures approches de prise en charge de l’hépatite virale chez les patients âgés infectés par le VIH, ainsi que les effets de l’âge. La durée de l’infection par le VIH sur l’histoire naturelle de l’hépatite virale n’est pas connue. Cependant, la combinaison de la toxicité mitochondriale associée au traitement HAART, des augmentations de la prévalence de la stéatose hépatique associées au VIH et au vieillissement, et la prévalence élevée des autres facteurs de risque. la progression de la maladie hépatique chez les patients infectés par le VIH suggère que la co-infection par le VIH et l’hépatite est un domaine critique pour l’investigation

Considérations pour les soins

La présence de multimorbidités, y compris les comorbidités médicales, psychiatriques et toxicomanogènes, est plus fréquente chez les patients infectés par le VIH que chez les patients non infectés [64], mais les recommandations de soins primaires rendent rarement compte des comorbidités [153-165] ne tiennent pas compte de la dominance clinique et la concordance des conditions ou de la présence ou l’absence de symptômes [165-168] Les effets de l’âge sur l’absorption, la distribution et le métabolisme des médicaments [169] sont subtiles et ne causent généralement pas de toxicité rénale. la fonction diminue avec l’âge [170]; dans une étude élargie sur le ténofovir en France, en Allemagne et en Italie, l’âge était un facteur de risque de modification du taux sérique de créatinine [171] La réponse au traitement antirétroviral pourrait également être affectée par la sénescence immunitaire. du nombre de cellules sans remplacement du répertoire VH et par des mutations de résistance qui modifient la concentration de médicament nécessaire pour un traitement efficace [172] Comme les patients infectés par le VIH vieillissent pendant le traitement HAART et présentent un risque de comorbidités associées à l’âge, Toxicité et interactions médicamenteuses Cependant, peu d’essais cliniques impliquant des populations vieillissantes ont été réalisés et rien n’est connu sur les interactions médicamenteuses chez les patients VIH vieillissants. Un groupe d’experts a constaté que la plupart des patients âgés reçoivent au moins 1 médicament critères inappropriés pour les patients âgés présentant des comorbidités spécifiques [173] Par conséquent, le groupe a mis à jour ces critères

Cohortes et ressources disponibles pour la recherche sur le vieillissement et l’infection par le VIH

Une collaboration récemment formée, la North American AIDS Cohort Collaboration sur la recherche et le design NA-ACCORD [174], est un consortium de recherche de 22 cohortes situées aux États-Unis et au Canada, qui comprend plus de 60 000 patients infectés par le VIH. La population d’ACCORD est hétérogène, avec un âge médian de 41 ans; 18% des patients sont âgés de 50-59 ans, mais seulement 6% sont âgés de 60 ans. Les cohortes NA-ACCORD avec les populations les plus âgées sont l’étude de cohorte des anciens combattants, l’étude multicentrique sur la cohorte du sida et le lien SIDA vers l’intraveineuse. Expérience L’étude sur la cohorte des anciens combattants âgés a été conçue pour évaluer les problèmes d’infection au VIH spécifiquement chez les anciens combattants âgés.

Questions recommandées pour la recherche future

Qui sont les sujets de contrôle appropriés pour étudier l’infection et le vieillissement du VIH? Le groupe sélectionné devrait mieux répondre à la question à l’étude, pour contrôler les variables appropriées Par exemple, l’étude Veterans Aging Cohort a utilisé un groupe d’anciens combattants présentant des facteurs de risque similaires. n’étaient pas infectés par le VIH, pour contrôler la toxicomanie, les maladies psychiatriques et d’autres troubles courants chez les vétérans, mais pas dans la population générale. Quels sont les marqueurs de substitution appropriés qui prédisent les résultats des études sur le VIH et le vieillissement? Reste à déterminer dans quelle mesure les processus de vieillissement normaux résultent d’une infection virale et d’une activation immunitaire. Les similitudes et différences dans les processus sous-jacents et l’infection virale chronique restent à déterminer, mais les liens entre l’inflammation, l’activation immunitaire et la maladie devrait être exploré En outre, le rôle de chro La recherche future devrait définir la fragilité et d’autres événements liés à l’âge avec suffisamment de spécificité pour fournir des indices précoces et faciles à atteindre pour permettre à l’infection par le VIH et le vieillissement de se développer. Identification des précurseurs de fragilité chez les patients infectés par le VIH Quelles sont les différences de réponse immunologique et virologique à la multithérapie antirétrovirale et aux stratégies de traitement qui peuvent être plus efficaces chez les personnes âgées infectées par le VIH? Le GALT avec l’âge Les résultats d’études sur l’infection par le VIH peuvent éclairer de nouvelles études sur le vieillissement du système immunitaire dans l’intestin et fournir des informations sur un sujet particulièrement significatif pour examiner l’interaction entre le vieillissement et l’infection par le VIH. dans plusieurs systèmes d’organes Les facteurs déclencheurs de la fibrose ne sont pas connus, et on ne sait pas si la fibrose observée au cours de l’infection par le VIH reflète, chevauche ou diffère de celle observée pendant le vieillissement. Quel est le rôle de la toxicité mitochondriale associée au VIH ou au HAART dans l’âge? maladies liées chez les patients infectés par le VIH Il existe des effets marqués sur la fonction mitochondriale qui sont susceptibles d’être liés à la fatigue, aux comorbidités et au phénotype de fragilité; La HAART, en particulier avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, pourrait exacerber ces mécanismes. Le changement de paradigme du traitement VIH chez les patients plus âgés ne devrait pas être clair: les seuils des cellules T CD4 devraient-ils être différents ou les différences de succès immunologique différeraient-elles? Les changements sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie et la façon dont les effets indésirables compensent le bénéfice du traitement antirétroviral HAART devraient être explorés. Bien que les adultes plus âgés démontrent systématiquement une plus grande observance du traitement antirétroviral hautement actif (HAART) comparativement aux jeunes adultes, la survenue d’effets indésirables à long terme l’athérosclérose suggère que les risques et avantages relatifs du traitement antirétroviral à un seuil plus précoce chez les personnes âgées est une question ouverte. Comment les directives de dépistage et de traitement des soins primaires peuvent-elles être adaptées aux patients infectés par le VIH? éboulis Le risque de cancer de la prostate ou du côlon peut être influencé par la probabilité que le patient vive suffisamment longtemps pour bénéficier de l’intervention. Ce que l’on peut apprendre sur la prise en charge des maladies chroniques complexes chez les patients vieillissant La formation d’autres chercheurs en gériatrie facilitera l’intégration des principes de la gériatrie dans la recherche sur les maladies infectieuses [175]

Remerciements

Soutien financier Fondation John A Hartford aux conflits d’intérêts ASPPotential Tous les auteurs: aucun conflit