Anticorps dirigés contre Haemophilus influenzae de sérotype b aux Pays-Bas quelques années après l’introduction de la vaccination systématique

Nous avons évalué les anticorps dirigés contre le polysaccharide capsulaire de Haemophilus influenzae de type b HibPS dans la population néerlandaise quelques années après le début d’une vaccination massive contre H influenzae Hib. Nous avons observé des diminutions importantes du titre géométrique moyen GMT et de la prévalence des anticorps anti-HibPS ⩽ μg / mL chez les enfants ayant reçu des doses de vaccin: de μg / mL de prévalence, de% après – mois à μg / mL de prévalence,% après – mois Dans les groupes adultes, la prévalence des anticorps anti – HibPS et du GMT diminuait significativement avec l ‘âge. mais reste une prévalence élevée, ⩾%; GMT, ⩾μg / mL Nous concluons que l’immunité globale dans la population néerlandaise semble satisfaisante Nous tirons nos conclusions de l’étude de sérosurveillance actuelle et de la forte baisse de la maladie invasive Hib notée après l’introduction de la vaccination. Hib et les organismes à réaction croisée circuleront suffisamment pour fournir une réexposition naturelle, et combien de temps l’immunité à la mémoire persistera après la vaccination sans réexposition

Avant l’introduction de la vaccination de routine, les bactéries Haemophilus influenzae avec sérotype b Hib capsulaire étaient traditionnellement la cause la plus importante d’infections invasives à H influenzae aux Pays-Bas. Dans ~% des cas, les infections à Hib se manifestaient principalement par la méningite chez les nourrissons âgés de Les infections invasives à Hib causent une cellulite, une arthrite, une péricardite et une ostéomyélite à des taux plus faibles. Aux Pays-Bas, tous les enfants nés en avril ou après sont vaccinés gratuitement contre Hib pour la prévention de la maladie invasive à Hib Le vaccin PRP-T conjugué au polyribosylribitol conjugué à l’anatoxine tétanique est administré en même temps que le vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche / vaccin antipoliomyélitique inactivé DTC-IPV, mais il est injecté dans un autre membre. ,,, et des mois d’âge, mais en Janvier, le calendrier a été changé en,, et mois Les parents peuvent demander des vaccinations pour les enfants nés avant le mois d’avril, mais ils doivent payer pour ces vaccinations. La première série de vaccinations Hib fournit% de couverture Le nombre d’isolements de Hib envoyés au laboratoire national de référence a diminué de & gt;% depuis l’introduction de la vaccination Lorsque la couverture vaccinale anti-Hib est élevée, les infections invasives à Hib deviennent rares, les études d’efficacité ne sont plus réalisables et les prédicteurs sérologiques deviennent des marqueurs critiques de l’efficacité vaccinale Bien que l’immunité naturelle au Hib implique indubitablement plusieurs antigènes de surface de l’organisme, les anticorps dirigés contre le polysaccharide capsulaire de Hib HibPS semblent être de première importance; Nous avons évalué les anticorps anti-HibPS dans la population néerlandaise tardivement et dans quelques années après le début de la vaccination de masse contre Hib. Nous avons ainsi obtenu des informations sur l’âge acquis naturellement. taux d’anticorps spécifiques et les premiers effets de la vaccination sur les niveaux d’anticorps anti-HibPS En outre, les taux d’anticorps étaient liés au statut vaccinal et aux données des questionnaires sur les facteurs de risque connus de Hib, tels que la fréquentation des garderies ,

Patients et méthodes

Une étude de sérosurveillance transversale en population a été réalisée aux Pays-Bas d’octobre à décembre. Le plan de l’étude est décrit en détail ailleurs En bref, les échantillons des municipalités ont été établis proportionnellement à leurs populations dans chacune des régions géographiques d’environ taille de la population Dans chaque municipalité, une strate d’âge stratifiée selon l’âge était la suivante: années, années, années, etc., années de personnes choisies. Les premières strates d’âge ont été suréchantillonnées en raison d’une réponse attendue plus faible dans ces groupes. dans une étude pilote On a demandé aux personnes éligibles de remplir un questionnaire, de donner un échantillon de sang dans une clinique spéciale et de nous montrer leurs certificats de vaccination du programme national de vaccination. Des échantillons sériques de volume suffisant pour tester les anticorps anti-HibPS étaient disponibles. des participants La plupart des participants% pour lesquels nous n’avions pas suffisamment d’échantillons de sérum pour les tests étaient ⩽ années o Les échantillons de sérum prélevés ont été conservés à – ° C. Les échantillons de sérum ont été analysés au moyen d’un test ELISA, selon les méthodes précédemment utilisées. décrit ailleurs Les niveaux d’anticorps anti-HibPS μg / mL ont été calculés avec une valeur assignée de l’échantillon de sérum de référence, μg / mL d’anticorps totaux contre HibPS; Carl Frash, Centre d’évaluation biologique et de recherche, Food and Drug Administration, Bethesda, MD L’ajustement de cette courbe a été utilisé pour interpoler l’absorbance de l’échantillon de sérum dans la partie linéaire de la courbe Les niveaux d’anticorps ont été catégorisés en groupes: ; μg / mL, – μg / mL et ⩾ μg / mL Il a été suggéré qu’une concentration d’anticorps d’au moins – μg / mL au moment du test fournit une protection , alors qu’une concentration de μg / mL a été considéré comme un prédicteur de la protection à long terme après la vaccination avec des vaccins HibPS non conjugués Parce que la limite de la sensibilité de l’ELISA était de μg / mL, toutes les valeurs & lt; Transformation logarithmique des données Les valeurs des fréquences globales et des moyennes géométriques au sein d’une municipalité ont été estimées en pondérant la proportion de la tranche d’âge en la municipalité Comme la taille des populations des régions était similaire et que les municipalités étaient proportionnellement à leur taille, les fréquences et les moyennes étaient calculées sur les municipalités pour obtenir des estimations nationales. Les tendances du GMT et de la séroprévalence avec l’âge ont été testées statistiquement avec l’utilisation du test de corrélation de Pearson et du test de tendance linéaire,, respectivement Les différences entre les groupes, en ce qui concerne le GMT et la séroprévalence, ont été testées en utilisant la valeur du test AP de Wilcoxon de & lt; Les données sur l’âge, le sexe, l’état matrimonial, la nationalité, l’urbanisation, la région et le rappel par téléphone ou par courrier étaient disponibles pour tous les participants et non participants. Les probabilités différentielles de non-réponse pour ces deux variables étaient: erreur standard et donc ignorée Vaccin Seul le vaccin anti-Hib et le vaccin DTC-VPI sont homologués aux Pays-Bas. Le vaccin PRP-T μg de PRP est fabriqué par Aventis Pasteur MSD et le vaccin DTC-VPI est fabriqué par l’Institut National de La santé publique et l’environnement RIVM à Bilthoven, Pays-Bas

Résultats

Cohortes non vaccinées La figure montre à la fois la prévalence des anticorps anti-HibPS selon l’âge à des niveaux ⩾ μg / mL et ⩾ μg / mL et au TMG La prévalence des anticorps et du TMG diminue progressivement avec l’âge dans les groupes adultes; la prévalence des anticorps à des niveaux ⩾ μg / mL a diminué significativement, de% chez les individus âgés de – ans à% chez les individus âgés de – ans χ tendance,; P & lt; et le GMT a diminué de μg / mL à μg / mL coefficient de corrélation de Pearson, -; P = Chez les enfants âgés de plusieurs années, la prévalence des anticorps et du TMG était inférieure à celle des enfants plus jeunes ou plus âgés

Figure Vue largeTarque de diffusion Prévalence spécifique des anticorps dirigés contre le polysaccharide capsulaire de HibPS de type Haemophilus influenzae de type b à des niveaux de & lt; μg / mL, – μg / mL et ⩾ μg / mL et titre moyen géométrique GMT dans l’échantillon national des Pays-Bas Figure Vue largeTélécharger Prévalence spécifique des anticorps dirigés contre le polysaccharide capsulaire de Haemophilus influenzae de type b HibPS à des niveaux de & lt ; μg / mL, – μg / mL et ⩾ μg / mL et titre moyen géométrique GMT dans l’échantillon national des Pays-Bas Cohortes éligibles à la vaccination L’interprétation longitudinale des données pour les participants éligibles à la vaccination ceux nés après avril montre que la prévalence des anticorps à HibPS à des niveaux ⩾ μg / mL et ⩾ μg / mL les pourcentages suivants entre parenthèses se réfèrent à ce dernier niveau a augmenté de%% à mois à%% à mois La prévalence a ensuite diminué à%% à mois et augmenté à%% Dans le groupe âge – mois, une autre baisse était visible: la prévalence était de%% pour le groupe âge – mois,%% pour le groupe âge – mois, et%% pour le groupe âge – mois non montré dans la figure. un profil similaire Il a augmenté de μg / mL à des mois à μg / mL après des mois; diminué à μg / mL après des mois; augmenté à nouveau au mois; puis diminuée à μg / mL pour le groupe âgé – mois, diminuée à μg / mL pour le groupe âgé – mois, et diminuée à μg / mL pour le groupe âge – mois Pour obtenir un aperçu de la prévalence et du TMG des anticorps anti – HibPS chez les enfants vaccinés selon le calendrier, nous avons limité l ‘analyse aux enfants nés le ou après le mois d’ avril et ayant fait l ‘objet d’ une vaccination, le quatrième vaccin ayant été administré à l ‘âge n =; figure La prévalence des anticorps à des niveaux ⩾ μg / mL et ⩾ μg / mL pourcentages entre parenthèses se réfère à ce dernier niveau était%% à – mois après la quatrième vaccination et%% à – mois après la quatrième vaccination; il a ensuite diminué à%% à – mois et à%% à – mois. Le TMG a diminué de μg / mL au mois après la quatrième vaccination à μg / mL à mois; par la suite, il a lentement diminué à μg / mL à – mois après la quatrième vaccination

Figure Vue large Diapositive de téléchargement Prévalence des anticorps dirigés contre le polysaccharide capsulaire de HibPS de Haemophilus influenzae de type b à des niveaux & lt; μg / mL, – μg / mL et ⩾ μg / mL et le titre moyen géométrique GMT chez les enfants nés aux Pays-Bas après avril et chez lesquels des vaccinations ont été enregistrées, dont la dernière date à l’âge – mois n = Figure Vue large Diapositive de téléchargement Prévalence des anticorps dirigés contre le polysaccharide capsulaire de HibPS de Haemophilus influenzae de type b à des niveaux & lt; μg / mL, – μg / mL et ⩾ μg / mL et le titre moyen géométrique GMT chez les enfants nés aux Pays-Bas après avril et chez lesquels des vaccinations ont été enregistrées, dont la dernière date à l’âge – mois n = Prédicteurs sociodémographiques des anticorps anti-HibPS Les prévalences globales et spécifiques à l’âge des anticorps anti-HibPS et du TMG étaient systématiquement légèrement plus élevées chez les participantes que chez les hommes, mais ce n’était pas statistiquement significatif. Tableau Parmi les enfants âgés de & lt; années qui sont nées avant avril et qui ont néanmoins été vaccinées selon leurs parents, les prévalences des anticorps anti-HibPS P & lt; pour les niveaux ⩾ μg / mL; P & lt; pour les niveaux & lt; μg / mL et GMT P & lt; étaient statistiquement significativement plus élevés que chez les enfants non vaccinés Une prévalence significativement plus élevée d’anticorps à des niveaux ⩾ μg / mL a été notée chez les enfants âgés de moins de 10 ans. années qui sont nées avant avril et qui ont fréquenté une garderie, en comparaison avec la prévalence chez les enfants appariés à l’âge qui n’ont pas fréquenté une garderie P & lt; Pour les enfants nés après avril, aucune différence statistiquement significative n’a été observée.

Table View largeDownload slide Prévalence des anticorps dirigés contre le polysaccharide capsulaire de Haemophilus influenzae à des niveaux de & lt; μg / mL, – μg / mL et ⩾ μg / mL et le titre moyen géométrique avec CI%, en relation avec d’éventuels facteurs associatifs Tableau View largeDownload slide Prévalence des anticorps dirigés contre le polysaccharide capsulaire de Haemophilus influenzae à des niveaux de & lt; μg / mL, – μg / mL et ⩾ μg / mL et le titre moyen géométrique avec IC%, par rapport à d’éventuels facteurs associatifs Les personnes ayant ⩾ un enfant dans leur ménage qui fréquentaient une garderie ou une école élémentaire avaient les taux d’anticorps que les individus sans enfant qui fréquentaient une garderie ou une école primaire; la différence de score était plus prononcée pour les femmes que pour les hommes. Le nombre de personnes dans le ménage n’a pas eu d’effet sur la prévalence ou le TMG.

Discussion

vaccins conjugués, les vaccins conjugués peuvent induire une réponse immunitaire dépendante des cellules T; par conséquent, des niveaux d’anticorps faibles ou indétectables n’indiquent pas nécessairement un manque de protection contre les infections invasives à Hib. Cette mémoire immunologique a été démontrée par des augmentations spectaculaires des taux d’anticorps lors de la colonisation par Hib ou par des organismes à réaction croisée ou par des PRP non conjugués. En outre, dans plusieurs études européennes, l’efficacité vaccinale observée – des années après la vaccination conjuguée contre Hib était beaucoup plus élevée que% attendu lorsque μg / mL% -% ou même μg / mL% -% étaient considérés comme protecteurs. niveau à l’année après la vaccination [,,,] La capacité de mémoire immunologique est difficile à mesurer Actuellement, cela impliquerait d’obtenir des échantillons de sang prélevés avant et après une dose de rappel de chaque participant, ce qui représenterait un fardeau beaucoup plus lourd pour les participants. Un test de laboratoire qui pourrait évaluer l’immunité de la mémoire dans un seul échantillon serait idéals cohortes non vaccinées. La prévalence des anticorps anti-HibPS et du GMT est élevée dans les cohortes d’adultes non vaccinés, mais elle diminue avec l’âge. Lorsque nous interprétons longitudinalement ces données transversales, l’immunité décroissante semble exister accident vasculaire cérébral. On ne sait pas si cela est dû à fonctionnement du système immunitaire avec l’âge ou une diminution du contact avec Hib et des bactéries à réaction croisée qui stimulent les niveaux d’anticorps HibPS Cette dernière explication est étayée par notre constatation que les adultes avec enfants dans leurs ménages avaient des niveaux d’anticorps plus élevés que les adultes. sans enfants dans leurs foyers Nous avons observé un vide dans l’immunité des enfants nés juste avant que la vaccination anti-Hib soit introduite chez les enfants âgés de – ans Ceci est dû au mode d’introduction de la vaccination; aucune campagne de rattrapage n’a été établie pour les enfants plus âgés. Pendant ce temps, la circulation de la bactérie a probablement diminué. Par conséquent, ces enfants avaient moins de chance d’être exposés à la bactérie et d’acquérir une immunité naturelle. avant avril mais dont les parents ont déclaré avoir été vaccinés avaient un taux d’anticorps plus élevé que leurs homologues non vaccinés. Un phénomène similaire a été observé dans d’autres études Une autre conséquence de l’absence de campagne de vaccination de rattrapage était l’absence d’immunité collective. En d’autres termes, il n’y avait pas de diminution visible et nette du nombre d’isolats de Hib qui ont été envoyés au laboratoire de référence national et qui ont été récupérés chez des enfants nés juste avant introduction de la vaccination et des enfants à vacciner Cependant, le nombre d’isolats de Hib les cohortes vaccinées ont diminué de ~%, en comparaison avec les chiffres du début , et pourraient encore diminuer dans les années à venir. Dans d’autres pays, l’immunité collective a été observée immédiatement après un programme de vaccination de rattrapage , l’immunité collective a été rapidement observée, même s’il n’y avait pas de campagne de rattrapage, probablement parce que la force d’infection était inférieure à celle de notre pays. Les prédicteurs sociodémographiques des anticorps anti-HibPS Les données des études immunosurveillance sur les prédicteurs de la rares, mais les facteurs de risque de la maladie Hib invasive peuvent également être corrélés avec des taux d’anticorps plus élevés en raison d’une exposition plus fréquente au Hib Comme dans certains autres pays, l’incidence de la maladie invasive Hib aux Pays-Bas est traditionnellement légèrement plus élevée les femmes, un fait qui corrèle bien avec les niveaux d’anticorps minimalement inférieurs observés chez les hommes [,,] En plus de la vaccination, nous avons constaté que La découverte d’un centre de soins de jour est un facteur prédictif d’un taux plus élevé d’anticorps anti-HibPS dans la cohorte de prévaccination. Cette constatation est conforme au risque accru de maladie invasive à Hib constaté dans d’autres études [,,] Istre et al. Influenza H envahenzae chez les personnes ayant des membres du ménage d’âge scolaire, ce qui est en accord avec les niveaux d’anticorps plus élevés que nous avons observés chez les personnes ayant des enfants dans leur foyer fréquentant une garderie ou une école primaire. Cochi et al ont identifié les individus par pièce comme un facteur de risque indépendant de maladie invasive à Hib Notre nombre variable d’individus dans le ménage n’était probablement pas un bon indicateur de l’entassement: la taille du ménage était fortement corrélée à l’encombrement dans l’étude mentionnée, mais il n’a pas démontré d’association indépendante avec le risque de maladie Hib dans un modèle multivarié. Il est regrettable que nous n’ayons pas d’information Les nourrissons participants allaitaient, car un certain nombre d’études ont montré que l’allaitement maternel protège contre les infections invasives à Hib.

Conclusion

Sur la base de cette étude de sérosurveillance et de la forte baisse de la maladie invasive Hib après l’introduction de la vaccination, nous concluons que l’immunité globale de la population néerlandaise semble satisfaisante. Cependant, selon la nature de l’agent pathogène, une campagne de rattrapage nécessaire lorsqu’un nouveau vaccin est introduit, afin d’éviter un vide immunitaire chez les enfants qui ont manqué le nouveau vaccin et qui ont par la suite moins de chance d’acquérir une immunité naturelle. En outre, les questions clés pour l’avenir sont de savoir si Hib et les circulera suffisamment pour fournir une réexposition naturelle périodique et pendant combien de temps l’immunité à la mémoire persistera après la vaccination sans réexposition. Par conséquent, la surveillance de la maladie invasive à Hib par rapport à l’état vaccinal continue d’être extrêmement importante

Remerciements

Nous remercions tous les services de santé publique participants et les municipalités, ainsi que les membres de l’équipe du projet Pienter, pour leurs contributions utiles à l’étude. Nous remercions Mme Helena Käyhty pour ses commentaires utiles sur le manuscrit