Anémie sévère secondaire à une interaction médicamenteuse probable entre la zidovudine et l’acide valproïque

Une personne infectée par le VIH et ayant des antécédents de crises partielles complexes a développé une anémie sévère après l’addition de l’acide valproïque à son régime antirétroviral stable de zidovudine, de lamivudine et d’abacavir. L’inhibition de la glucuronidation de la zidovudine par l’acide valproïque et la la toxicité hématologique de zidovudine résultante est le mécanisme proposé de l’interaction

rarement associé à diverses anomalies hématologiques, le taux d’hémoglobine du patient est resté stable malgré l’administration continue d’acide valproïque, de carbamazépine, de gabapentine et de clobazam Bien que des diminutions rapides des taux d’hémoglobine aient été rapportées avec la zidovudine et la lamivudine, Enfin, une pharmacocinétique de l’interaction médicamenteuse entre l’acide valproïque et la zidovudine existe. Dans une étude portant sur des volontaires masculins infectés par le VIH et ayant une fonction rénale et hépatique normale, les paramètres pharmacocinétiques de la zidovudine et de la zidovudine ont été étudiés. GZDV ont été déterminés après des jours de zidovudine en monothérapie mg qh et après des jours de coadministration de zidovudine et d’acide valproïque mg qh L’addition d’acide valproïque a entraîné une augmentation de% de la surface sous la courbe concentration-temps de la zidovudine de μg / h / mL; P & lt; , avec une diminution correspondante des niveaux moyens de GZDV de à μg / h / mL; P & lt; par rapport à l’administration de zidovudine seule En outre, la clairance orale de la zidovudine et le ratio d’excrétion urinaire de GZDV: zidovudine ont été réduits respectivement d’environ% et% avec l’administration concomitante d’acide valproïque. suggèrent que l’acide valproïque agit comme un inhibiteur de la glucuronidation de la zidovudine in vivo Les concentrations à l’état d’équilibre de l’acide valproïque atteintes chez les patients de l’étude étaient similaires à celles de notre patient, allant de μmol / L bien qu’aucune modification n’ait été trouvée dans les paramètres hématologiques Le mécanisme par lequel le risque de cytotoxicité hématologique augmente avec l’augmentation des doses de zidovudine peut être lié à l’accumulation intracellulaire du métabolite toxique zidovudine monophosphate AZTMP [ ] Plus précisément, AZTMP interfère wi De plus, à des concentrations cliniquement pertinentes, l’AZTMP agit comme un puissant inhibiteur du transport des sucres nucléotidiques de la pyrimidine dans le complexe de Golgi, inhibant ainsi la glycosylation des protéines et inhibant ainsi la synthèse de l’ADN cellulaire. L’AZTMP peut provoquer des effets cytotoxiques sur les précurseurs érythrocytaires à croissance rapide, à la fois en interférant avec la réplication de l’ADN nucléaire et en compromettant la fonction des récepteurs membranaires impliqués dans la réception des stimuli extracellulaires requis pour la croissance et la différenciation cellulaires. La phosphorylation de l’AZTMP La zidovudine diphosphate par l’enzyme thymidylate kinase est l’étape limitante de la génération du dérivé triphosphate virologiquement actif En conséquence, l’AZTMP représente ~% de tous les produits zidovudine phosphorylés Théoriquement, lorsque la concentration plasmatique de la zidovudine augmente en raison à la hausse dosage posu stades ou des interactions médicamenteuses concurrentes, d’autres augmentations dans les pools intracellulaires d’AZTMP sont probables, avec peu de changement dans la production de métabolites diphosphates ou triphosphatés attendu Ces résultats ont été confirmés dans un petit essai de patients séropositifs pour lesquels l’AUC-h intracellulaire de L’AZTMP a augmenté de & quand le dosage de zidovudine a été augmenté de mg qd à mg qd En revanche, aucun changement significatif de l’ASC-h du métabolite triphosphate n’a été observé Depuis l’incorporation d’AZTMP dans l’ADN des cellules de moelle osseuse humaine augmente linéairement avec la dose de zidovudine , et la génération du métabolite diphosphate de l’AZTMP est limitante et inefficace, nous supposons que l’augmentation de l’ASC de la zidovudine atteinte avec l’ajout d’acide valproïque au régime médicamenteux de notre patient était associée à une accumulation d’AZTMP intracellulaire, qui a précipité une diminution sévère du taux d’hémoglobine Malheureusement, un test de zi intracellulaire En résumé, nous décrivons une interaction entre la zidovudine et l’acide valproïque qui était une cause probable d’anémie sévère chez notre patient, selon l’échelle de probabilité de Naranjo À notre connaissance, cette est la première description d’un résultat cliniquement significatif attribuable à l’inhibition de la glucuronidation à la zidovudine induite par l’acide valproïque. Le degré de changement du taux d’hémoglobine et le moment de l’initiation de l’acide valproïque justifient la conclusion que les cliniciens doivent être conscients du potentiel Les analogues nucléosidiques qui ne subissent pas de glucuronidation et / ou qui ne causent pas de toxicité hématologique significative, comme la stavudine, le ténofovir et l’abacavir, peuvent remplacer la zidovudine dans les schémas thérapeutiques. les patients recevant concomitant acide valproïque