Anémie dans le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C

Près d’un tiers de tous les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH sont co-infectés par le VHC Comparés à des personnes monoinfectées par le VIH, les individus co-infectés présentent une progression plus rapide de la fibrose et une incidence plus élevée de cirrhose et de cirrhose. Le traitement contre l’infection par le VHC comprend ribavirine RBV plus interféron alfa IFN-α ou IFN pégylé, un traitement combiné associé à une anémie pouvant nécessiter une réduction de la dose de RBV ou une interruption L’anémie associée à l’IFN-RBV est plus profonde chez les patients co-infectés , qui ont une forte prévalence d’anémie prétraitement et peuvent également prendre d’autres médicaments causant l’anémie L’administration d’époétine alfa aux patients infectés par le VHC avec une anémie liée à l’IFN-RBV peut augmenter significativement les taux d’hémoglobine et maintenir des doses de RBV significativement plus élevées par rapport aux patients traités par RBV réduction de la dose seule Plus fortes doses de RBV et adhe Les taux de réponse virologique soutenue sont plus élevés que les taux de réponse virologique soutenue. Le maintien de la dose de RBV avec l’époétine alfa peut améliorer l’observance, ce qui affecte la RVS.

Épidémiologie de l’infection par le VHC

Avec près d’un million de personnes chroniquement infectées par le virus de l’hépatite C aux États-Unis, le fardeau des soins de santé lié à l’infection par le VHC devrait augmenter considérablement au cours des prochaines décennies principalement parce que ~% des patients infection chronique, et un% -% d’entre eux vont développer une cirrhose L’infection chronique peut également conduire à un carcinome hépatocellulaire et est maintenant l’indication la plus fréquente de transplantation hépatique orthotopique aux États-Unis En outre, le vieillissement chronique On estime que la population infectée augmente le nombre de patients présentant une décompensation hépatique liée au VHC et augmente le taux de mortalité d’ici l’année par rapport aux taux actuels de décompensation et de mortalité. La prévalence élevée de la co-infection par le VIH et le VHC est préoccupante. résultats probables des modes de transmission similaires pour les virus, en particulier chez les utilisateurs de drogues injectables et chez les Un rapport récent a noté que ~% d’une population hétérogène de patients infectés par le VIH étaient co-infectés par le VHC L’importance croissante de la co-infection VHC-VIH est également liée à des réductions spectaculaires de la morbidité et de la patients infectés au cours de l’ère HAART, entraînant l’émergence du VHC comme pathogène commun dans cette population Relativement plus sévère maladie du VHC se produit dans ce contexte, peut-être d’infection par le VIH modifiant la réponse des lymphocytes T aux antigènes du VHC. L’activation du THV et du TH peut entraîner une réponse immunitaire inefficace à l’infection par le VHC. Bien que le mécanisme n’ait pas été entièrement élucidé, les patients infectés par le VIH présentent un risque accru de progression du VHC comparativement à ceux atteints de monoinfection du VHC. cirrhose, insuffisance hépatique, carcinome hépatocellulaire et mortalité

Traitement de l’infection par le VHC

L’objectif principal du traitement du VHC est l’éradication du virus, qui est le moyen le plus efficace de retarder ou de prévenir la fibrose histologique, c’est-à-dire l’insuffisance hépatique, le cancer du foie et les conséquences chroniques d’une infection chronique au VHC. L’infection par le VHC est une fois par semaine l’interféron pégylé qw PEG-IFN-α-a ou -α-b en association avec la ribavirine RBV Dans de grands essais contrôlés randomisés, une réponse virologique soutenue SVR, définie comme l’absence d’ARN du VHC dans le sérum par PCR après semaines d’arrêt du traitement, a été réalisé chez% -% des patients recevant PEG-IFN-RBV pendant des semaines Sur la base de ces données, le Panel de Consensus National Institutes of Health sur le traitement de l’hépatite C a recommandé aux patients infectés par le VHC , y compris ceux qui sont co-infectés par le VIH, peuvent être envisagés pour un traitement par PEG-IFN-RBV. Facteurs prédictifs de la réponse à un traitement combiné PEG-IFN-RBV. La RVS dans les essais randomisés de PEG-IFN-RBV indique que les facteurs de prétraitement les plus importants pour prédire la RVS comprennent le génotype du VHC et le taux sérique d’ARN du VHC, c.-à-d. Génotype du VHC, comparé aux taux de% et de% chez les patients ayant des génotypes du VHC ou De plus, les taux de RVS étaient substantiellement plus bas chez les personnes ayant des niveaux élevés d’ARN du VHC, définis comme & gt; Dans l’étude de Manns et ses collègues , la RVS était atteinte en% et en% de patients traités par PEG-IFN-α-b-RBV avec des taux d’ARN du VHC élevés et faibles. Fried et al ont rapporté des taux de RVS de% et de% pour les patients traités par PEG-IFN-α-a-RBV avec des ARN de HCV élevé et faible, respectivement. Ainsi, les patients infectés par le génotype du VHC et les taux élevés d’ARN du VHC représentent le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter Outre les facteurs virologiques, l’histologie hépatique initiale semble également être associée à une RVS. Les patients présentant une fibrose avancée ou une cirrhose présentent généralement des taux de RVS inférieurs à ceux atteints de fibrose minime ou nulle de maintenir des doses adéquates d’IFN et de RBV En plus des facteurs de base, le régime de traitement et l’adhésion du patient à ce régime sont des facteurs importants dans la détermination de la RVS. Des données émergentes suggèrent qu’un élément clé d’un traitement combiné efficace avec IFN-RBV est la capacité du patient à maintenir des doses adéquates des deux médicaments tout au long de la période de traitement indiquée Récemment, McHutchison et al. ont démontré que les patients ayant reçu au moins% des doses totales de PEG-IFN-α-b et de RBV pendant au moins % de la durée prévue de la thérapie avait un SVR de%, comparé à un SVR de% pour ceux qui ont reçu & lt;% des doses totales des deux médicaments pendant au moins% de la durée de traitement attendue P = chiffre

Figure Vue large Diapositive de téléchargementTaux de réponse virologique soutenus basés sur le pourcentage des doses totales d’IFN-α-b et de ribavirine RBV et le pourcentage de la durée totale du traitement SVR, réponse virologique soutenue Adapté avec la permission du JG McHutchison, Manns M, Patel K, L ‘adhésion au traitement combiné améliore la réponse prolongée chez les patients infectés par le génotype atteints de gastroentérologie chronique de l’ hépatite C; : – Figure Figure grandDownload glissement soutenu des taux de réponse virologique basé sur le pourcentage de doses totales de IFN-α-b et ribavirine RBV et le pourcentage de la durée totale du traitement SVR, réponse virologique soutenue Adapté avec la permission de McHutchison JG, Manns M , Patel K, et al L ‘adhésion au traitement combiné améliore la réponse prolongée chez les patients infectés par le génotype atteints d’ hépatite C chronique Gastroentérologie; : L’importance de la dose de RBV était également évidente dans un essai contrôlé randomisé de phase récente évaluant l’efficacité des schémas posologiques de PEG-IFN-α-b-RBV PEG-IFN-α-b μg / kg par semaine plus RBV mg / d pour les semaines [n =] ou PEG-IFN-α-b μg / kg par semaine pendant les premières semaines suivies de μg / kg par semaine pendant les semaines suivantes plus RBV – mg / j [n =] avec celle de IFN-α- b millions de U sc fois par semaine plus RBV – mg / dn = pendant des semaines chez les patients infectés par le VHC Dans cette étude, les doses de PEG-IFN-α-b sélectionnées reflétaient leur effet antiviral en monothérapie , la dose de RBV inférieure à mg / d a été choisie parce que la dose plus élevée de PEG-IFN-α-b pourrait être associée à une anémie qui exacerberait l’anémie dose-dépendante observée avec la RBV Fait intéressant, les patients recevant la plus forte dose le produit pégylé a démontré des taux de RVS plus élevés que ceux recevant des doses plus faibles de PEG-IFN-α-b ou d’IFN-α-b Cependant, une analyse plus poussée des doses de PEG-IFN-α-b et de RBV reçu a indiqué que des doses adéquates des deux médicaments étaient importantes et significativement prédit SVR OU, P = pour PEG-IFN-α-b à forte dose vs faible dose et P = pour RBV Représenté comme une variable continue, la probabilité de RVS a augmenté Une analyse de régression logistique supplémentaire a montré que les taux de RVS observés augmentaient généralement lorsque la dose de RBV augmentait jusqu’à ~ mg / kg, ce qui correspond à une dose de RBV de ~ mg / j dans le groupe traité par RBV. Selon cette analyse, la gamme de doses RBV la plus efficace est – mg / kg, ce qui correspond aux doses quotidiennes de – mg, en fonction du poids corporel. Une analyse complémentaire a montré que le taux de RVS était plus élevé dans tous les groupes d’étude. la dose était & gt; mg / kg; patients recevant des doses plus élevées de PEG-IFN-α-b plus RBV & gt; mg / kg avait une RVS globale de%, comparativement à une RVS de% pour ceux recevant la même dose de PEG-IFN-α-b mais des doses de RBV ⩽ mg / kg

omparé avec ceux traités avec de faibles doses de RBV mg / j; SVR,% pendant des semaines P = Inversement, chez les patients infectés par le génotype VHC ou, aucune différence de taux de RVS n’a été observée entre les groupes de traitement RBV à faible dose et à forte dose pendant ou semaines. indiquent que la dose de RBV et l’adhésion du patient sont des facteurs importants dans la réalisation de la RVS, particulièrement chez les patients «difficiles à traiter», tels que ceux infectés par le génotype du VHC et ceux ayant des taux élevés d’ARN du VHC. et parfois dose-limitante, la toxicité du PEG-IFN-RBV était une anémie hémolytique dose-dépendanteHépatite C chez le patient infecté par le VIH Avant l’avènement du traitement HAART, les cliniciens soignant les patients infectés par le VIH concentraient leur attention sur la prévention des infections opportunistes traditionnelles. progression de la maladie VIH vers le SIDA / décès Conformément à cette stratégie, l’infection chronique au VHC qui était présumée être indolente chez de nombreux patients n’était souvent pas traitée. Cependant, à AART, l’infection par le VHC est devenue une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients infectés par le VIH. Par conséquent, les prestataires de soins du VIH se sont concentrés sur le traitement du VHC, avec des efforts de recherche renouvelés pour déterminer le régime le plus sûr et le plus efficace. En cours, peu de données publiées traitent de l’innocuité et de l’efficacité du traitement par IFN-α ou PEG-IFN-α et RBV chez les patients infectés par le VIH. Plusieurs séries de traitement rétrospectif suggèrent que l’IFN-α-RBV est raisonnablement bien toléré De plus, des données préliminaires provenant d’essais cliniques en cours ont récemment été présentées. Kostman et ses collègues ont traité des patients co-infectés par le VIH-VHC avec IFN-α-b plus RBV ou un placebo. traitement, l’ARN du VHC était indétectable chez% des patients recevant un traitement d’association, comparativement à% de ceux recevant une monothérapie. Bien que les données de RVS ne soient pas encore disponibles , le profil de sécurité était similaire dans les deux groupes de traitement, avec% et% de patients arrêtant la thérapie à la suite d’événements indésirables dans les groupes placebo et RBV, respectivement. Plus récemment, Chung et ses collègues ont présenté des données préliminaires. étude, qui a randomisé les adultes co-infectés à IFN-α-a million U tiw standard pendant des semaines suivies par un million U pendant des semaines ou PEG-IFN-α-un μg par semaine; Les deux groupes ont reçu RBV mg par jour avec une possible augmentation de la dose à mg par jour si toléré. La majorité des patients étaient blancs% ou noirs%, étaient masculins%, avaient des antécédents d’utilisation intraveineuse% et étaient infectés avec% génotype VHC; % avaient une cirrhose L’âge médian était des années À l’entrée à l’étude,% recevaient un traitement antirétroviral et% avaient des taux d’ARN du VIH indétectables. Le nombre moyen de cellules CD était / mm À la semaine de traitement, l’ARN du VHC était indétectable. IU / mL en% et% des groupes standard et PEG-IFN plus RBV, respectivement. Chez les personnes infectées par le génotype, la suppression de l’ARN du VHC a été observée en% et en% chez les patients standard et PEG-IFN respectivement goutte. que le génotype, la suppression de l’ARN du VHC a été observée en% et en% des patients standard et PEG-IFN, respectivement P = réponse histologique à la semaine de traitement définie comme une réduction du point histologique en% et en PEG. -FNN virologiques non répondeurs, respectivement AIDS Clinical Trials Les effets indésirables de groupe ont été observés plus fréquemment chez les PEG-IFN n = que chez les IFN standard n = receveurs Cependant, l’arrêt prématuré du traitement était similaire dans les deux groupes% Aucun effet indésirable sur le contrôle de la réplication du VIH observé Le nombre de cellules CD absolues a diminué et le pourcentage de cellules CD a augmenté dans les deux groupes de traitement PEG-IFN: – cellules / mm,%; IFN standard: – cellules / mm,%, ne suggérant aucun impact significatif sur l’état immunitaire Analyse de régression logistique multivariée du génotype VHC trouvé semaine- La réponse VHC était indépendamment associée au PEG-IFN OR, race blanche, score de Karnofsky Performance Status de% à la base et score de fibrose – Ces données préliminaires suggèrent que PEG-IFN-RBV peut produire une réponse virologique et / ou histologique chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, bien que les données SVR ne soient pas encore disponibles.Bien que les effets indésirables soient communs avec l’IFN-RBV Préoccupation particulière chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH recevant un traitement combiné IFN-α-RBV, car ces patients sont déjà exposés à l’anémie par des causes liées au VIH, notamment les maladies chroniques, les carences nutritionnelles, les infections opportunistes et les traitements concomitants du VIH. En outre, la RBV semble provoquer plus d’anémie chez les patients infectés par le VIH que chez les individus non infectés par le VIH Ainsi, la décision de traiter les patients co-infectés avec IFN-α-RBV doit équilibrer les effets indésirables de la thérapie, y compris l’anémie, avec l’avantage potentiel de gérer efficacement l’infection par le VHC

Anémie associée à une thérapie par l’ifn-α-RBV

Le développement d’une importante anémie associée au traitement est préoccupant chez les personnes infectées et non infectées par le VIH recevant de l’IFN-RBV. Des taux d’hémoglobine Hb diminués ont été rapportés chez des patients recevant à la fois IFN et RBV, seuls ou combinés. % -% des patients infectés par le VHC recevant l’IFN-α-b seul ont démontré une diminution d’au moins -g / dL des taux d’hémoglobine résultant de la suppression de la moelle osseuse liée à l’IFN, qui limite la production de globules rouges. Une anémie hémolytique extravasculaire dose-dépendante chez la plupart des patients En conséquence, les patients traités par polythérapie sont sujets à une anémie hémolytique liée à la RBV ainsi qu’à une suppression de la moelle osseuse liée à l’IFN, qui peut altérer la réticulocytose compensatrice la plupart des processus hémolytiques Ainsi, de nombreux patients recevant l’IFN-RBV éprouvent une «anémie mixte», avec à la fois l’hémolyse et la suppression du lendemain matin.

L’effet de l’IFN-α et / ou ribavirine RBV sur le niveau d’hémoglobine Hb chez les patients infectés par l’hépatite C Reproduit avec la permission de Schalm SW, Hansen BE, Chemello L, et al Ribavirin améliore l’efficacité mais pas les effets indésirables de l’interféron dans l’hépatite C chronique: méta-analyse des données individuelles des patients des centres européens J Hepatol; L’effet de l’IFN-α et / ou ribavirine RBV sur le taux d’hémoglobine Hb chez les patients infectés par l’hépatite C Reproduit avec la permission de Schalm SW, Hansen BE, Chemello L, et al Ribavirin améliore l’efficacité, mais pas la effets indésirables de l’interféron dans l’hépatite C chronique: méta-analyse des données individuelles des patients des centres européens J Hepatol; : – L’ampleur de l’anémie associée au traitement a été évaluée dans une analyse rétrospective des données de l’étude IFN-α-b-naïf, n = et IFN-α-b-patients expérimentés, n = Les patients enrôlés avaient niveaux initiaux d’Hb & gt; g / dL femmes, n = ou & gt; g / dL hommes, n = et ont été traités avec IFN-α-b-RBV standard – mg / j; Les données des femmes et des hommes ont été analysées. Dans les deux études, les patients dont les taux d’Hb ont diminué à & lt; g / dL avait des doses de RBV réduites en mg / j Dans l’ensemble,% de tous les patients avaient une diminution de Hb-g / dL du taux d’Hb, et>% des patients ont connu des diminutions d’Hb>% des niveaux de référence. diminue ⩾ g / dL était plus élevé chez les hommes% que chez les femmes% RR,; % IC, – En outre, près de% des hommes et% des femmes ont présenté une diminution de l’Hb ⩾ g / dL Ainsi, de nombreux patients recevant un traitement combiné IFN-RBV connaissent des baisses relativement importantes des taux d’Hb

Figure AgrandirVersion de l’hémoglobine pendant les semaines de traitement par l’IFN-α-b-ribavirine Figure Agrandir l’imageLargeur de l’hémoglobine pendant les semaines de traitement par l’IFN-α-b-ribavirine De même, l’anémie est une complication fréquente de l’hémoglobine. combinaison thérapeutique avec PEG-IFN-RBV Dans l’étude de Manns et al , les patients recevant des doses de RBV & gt; Des doses plus fréquentes de mg / kg ont été administrées si elles ont également reçu du PEG-IFN-α-b comparativement à du IFN-α-b% vs%, le plus souvent à la suite d’une neutropénie et d’une anémie. Dans l’étude de Hadziyannis et ses collègues , l’arrêt de la RBV à la suite d’une anémie était plus fréquent chez les patients traités pendant des semaines% et% que chez ceux traités pendant des semaines% et%. les patients qui prennent du PEG-IFN-RBV peuvent nécessiter une réduction ou un arrêt de la dose de RBV, ce qui peut réduire considérablement la probabilité d’obtenir une RVS

Prise en charge de l’anémie chez les patients infectés par le VHC

En conséquence, des stratégies pour traiter l’anémie associée au traitement du VHC sont nécessaires. La prise en charge standard du SOC pour les patients qui développent une anémie pendant le traitement anti-VHC avec IFN-RBV a été réduite à mg / j pour les niveaux d’Hb. g / dL et l’arrêt du médicament lorsque les niveaux d’Hb tombent à & lt; g / dL Cependant, comme discuté ci-dessus, les données émergentes indiquent que les doses quotidiennes de RBV & lt; mg pour les patients & lt; En conséquence, pour éviter la réduction de la dose de RBV et pour améliorer les symptômes liés à la diminution de l’hémoglobine, des études sont nécessaires pour évaluer d’autres approches de prise en charge de l’anémie. chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement combiné IFN-RBV; érythropoïétine humaine épointine recombinante; PROCRIT; Ortho Biotech Products est efficace pour la gestion de l’anémie liée au cancer ainsi que pour l’anémie chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral. Sur la base de l’expérience dans ces populations, l’époétine alfa, U sc qw a été administré en étude des patients infectés par le VHC recevant l’IFN-RBV qui ont développé une anémie symptomatique Hb ⩽ g / dL ou une diminution de l’Hb de ⩾ g / dL par rapport au départ ou une diminution de l’Hb accompagnée d’une diminution de la tolérance à l’effort Patients recevant IFN-RBV n = Les patients qui ne répondaient pas à ces critères d’anémie n’ont pas reçu d’époétine alfa et ont servi de groupe de comparaison. Les patients ont été suivis respectivement pendant une moyenne et des semaines Chez les patients anémiques, le taux d’Hb moyen a baissé à ± g / dL Les doses de RBV ont été réduites avant l’initiation de l’époétine alfa chez les patients et en même temps que le traitement par l’époétine alfa chez les patients. À l’achèvement de l’étude, les niveaux moyens d’Hb étaient de ± g / dL dans le groupe époétine alfa et ± g / dL dans le groupe de comparaison Dans le groupe anémique, avant l’initiation de l’époétine alfa, l’Hb a diminué d’un pourcentage de% après l’administration du traitement par IFN-RBV; Cependant, avec l’administration d’époétine alfa, près de% de cette diminution de Hb a été récupérée à la fin du suivi. Il est intéressant de noter que près de% de la diminution de l’Hb observée durant les premières semaines de RBV présente généralement des symptômes de dyspnée et de fatigue. ,] Chez la plupart des patients, la récupération de Hb était rapide et souvent associée à une amélioration de la dyspnée. Sur la base de ces résultats préliminaires, une étude ouverte, randomisée, en groupes parallèles impliquant des patients monoinfectés par le VHC dans des centres aux États-Unis a été initiée. Dans cette étude, les patients recevant actuellement de l’IFN-α-b-RBV pour une infection par le VHC avec des niveaux d’Hb ⩽ g / dL ont été randomisés pour recevoir l’époétine alfa, U sc qw pendant des semaines ou la gestion de l’anémie SOC L’objectif de l’étude était de déterminer l’efficacité de l’époétine Alfa comparé au SOC pour corriger l’anémie et minimiser la nécessité d’une réduction de la dose de RBV liée à l’anémie A l’entrée dans l’étude, le taux moyen d’Hb était de g / dL pour les deux groupes. Cependant, à la fin de la période d’étude , les patients recevant l’époétine alfa présentaient un taux d’Hb moyen de g / dL, comparé à un taux d’Hb moyen de g / dL chez les patients recevant du SOC P & lt; figure De même, les doses quotidiennes moyennes de RBV étaient de mg / j et mg / j chez les patients recevant de l’époétine alfa et du SOC, respectivement P & lt; chiffre Cela représente une diminution par rapport aux doses initiales de RBV de mg / j et mg / j chez les patients recevant de l’époétine alfa et du SOC, respectivement P & lt; Ainsi, l’utilisation de l’époétine alfa était associée à une augmentation de l’hémoglobine de près de g / dL et au maintien de la dose de RBV envisagée. Le traitement par époétine alfa a été bien toléré

Figure View largeTélécharger les taux d’hémoglobine chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C recevant l’époétine alfa, U sc hebdomadaire ou standard de soins SOC Figure Agrandir l’imageDivulgation des taux d’hémoglobine chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C recevant l’époétine alfa, U sc hebdomadaire ou standard de soin SOC

Figure Vue largeDownload de ribavirine journalière pour les patients infectés par l’hépatite C recevant l’époétine alfa, U sc hebdomadaire ou standard de soins SOC Figure Vue largeDownload de ribavirine quotidienne pour les patients infectés par l’hépatite C recevant l’époétine alfa, U sc hebdomadaire ou standard de De même, des études préliminaires ont évalué le rôle de l’époétine alfa chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC présentant une anémie au cours du traitement par IFN-RBV. Dans une petite série,% des patients infectés par le VIH recevant IFN-α-b plus RBV pour Après une médiane de semaines de traitement par l’époétine alfa, U qw, les taux moyens d’Hb ont augmenté de g / dL, permettant la poursuite de la polythérapie. Seuls les patients ont arrêté le traitement du VHC à la suite d’une anémie, suggérant que l’anémie dans la co-infection VIH-VHC peut également être prise en charge par l’époétine alfa; des études supplémentaires sont en cours dans cette population

Résumé

L’infection chronique par le VHC est une cause de plus en plus importante de maladie hépatique aux États-Unis. Le traitement par IFN-α-RBV pégylé peut entraîner une RVS chez% à% des patients traités. hémolyse, l’anémie est une complication fréquente du traitement par IFN-RBV et peut être associée à une diminution de la qualité de vie et à la nécessité de réduire la dose de RBV Des données récentes suggèrent que l’observance du traitement et le maintien de la dose de RBV sont importants. Les données préliminaires suggèrent que l’époétine alfa peut augmenter le taux d’Hb, améliorer la qualité de vie et réduire le besoin de réduire la dose de RBV chez les patients qui développent une anémie liée à l’IFN-RBV. sont actuellement en cours pour évaluer si ces améliorations mènent à une meilleure adhésion des patients et à une augmentation des taux de réponse à l’hépatite C chez les patients infectés par le VHC avec ou sans co-infection VIH. n